摘要
目的:流行病学研究发现血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂可能具有抗肿瘤作用。XELOX化疗方案（卡培他滨+奥沙利铂）是目前胃癌的一线化疗方案，但胃癌细胞对其耐药是目前临床急需解决的问题。本研究旨在探讨ARB类药物——氯沙坦是否可增强胃癌细胞对XELOX化疗的敏感性及其相关机制。 方法:体外实验以5-FU替代卡培他滨（5-FU前药）联合奥沙利铂作为XELOX化疗方案，设置对照组、氯沙坦组、XELOX组（5-FU+奥沙利铂）及联合组（氯沙坦+XELOX）处理胃癌细胞，检测其增殖、迁移和侵袭能力、自我更新能力及相关信号通道蛋白（Ki-67、E-cadherin、MMP-2、CD44、C-myc、Nanog）的变化。动物实验评估各组治疗后的裸鼠瘤体大小以及体重变化。免疫组化检测移植瘤中上述蛋白的表达水平变化，并评估不同处理组对裸鼠肝脏的影响。 结果:在体外实验中，虽然氯沙坦(＜10μM)单独作用于不同胃癌细胞时，对胃癌细胞的增殖能力的抑制作用较弱，但是能够显著增强XELOX对MGC803和MKN45的增殖抑制作用(p＜0.001)，以及对细胞迁移、侵袭及胃癌干细胞自我更新能力的抑制作用(P＜0.001)。在体内实验中，单用氯沙坦(10mg/kg)或XELOX(CAP180mg/kg+L-OHP5mg/kg)处理后的小鼠肿瘤大小都明显小于对照组（生理盐水）(p＜0.05)，然而氯沙坦组和XELOX之间没有明显差异(p＞0.05);此外，联合组(Losartan10mg/kg+CAP180mg/kg+L-OHP5mg/kg)的肿瘤大小显著小于XELOX组(p＜0.05)。体重生长曲线显示各给药处理组之间的小鼠体重无显著差异，并且HE染色提示联合组小鼠肝脏损伤程度较单用XELOX组更轻。Westernblot及IHC结果显示，联合组处理的MGC803细胞和肿瘤组织中Ki-67、MMP-2表达明显降低，上皮-间质转化关键蛋白E-cadherin表达上调，胃癌干细胞标记物CD44以及自我更新蛋白C-myc和Nanog表达下调。 结论:氯沙坦能显著提高胃癌细胞对XELOX化疗的敏感性，增强XELOX对胃癌细胞的增殖、迁移、侵袭及胃癌干细胞自我更新能力的抑制作用，并且不额外增加XELOX化疗的副作用。这种作用可能是通过抑制胃癌干细胞自我更新、肿瘤血管生成以及上皮-间质转化过程来实现的。此研究为临床上应用氯沙坦作为化疗增敏剂提高XELOX治疗胃癌的效果提供了理论及实验依据。
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