摘要
经典的二价铂类药物（顺铂、卡铂、奥沙利铂）作为肿瘤化疗药物领域最具代表性的药物之一，对癌症化疗的发展具有里程碑式的意义。但严重的毒副作用及易耐药性等从多方面限制二价铂类药物在临床上的进一步应用。有研究将不同功能的生物活性分子引入轴向位置合成的四价铂配合物，为改善二价铂类药物的缺陷提供了新的思路。本文中，基于课题组前期的研究发现中药单体黄连素具有很好的抗癌疗效，且安全性和肿瘤选择性好。我们将黄连素分别引入以顺铂或是奥沙利铂为母核的四价铂轴向位置，以期获得高效低毒，与顺铂无交叉耐药且具有潜在应用前景的新型四价铂前药。 体外细胞毒性结果显示黄连素顺铂偶联物(B-D)对人结肠癌细胞、肺癌细胞、卵巢癌细胞A2780以及顺铂耐药的卵巢癌细胞(A2780-cisR)有明显优于顺铂的癌细胞杀伤作用，分别是顺铂的8倍、7倍、6倍和14倍左右。更为重要的是，对正常肠上皮细胞HIEC-6的毒性特别小（IC50大约是250μM）。基于新型四价铂前药的药物设计，B-D的抗癌活性增强同时保留了中药单体黄连素的生物选择性。 初步的作用机制研究表明:B-D对DNA造成损伤，通过诱导p53、cleaved-PARP和cleaved-caspase3上调，最终导致细胞凋亡。此外，B-D对细胞周期也有影响。进一步研究发现，B-D能大大提高了其在多种癌细胞中的铂累积量。但B-D在正常肠上皮细胞中Pt累积量并没有显著增加。ATP酶抑制剂（寡酶素A）与B-D联用，证明B-D主要依靠能量进入癌细胞。有趣的是，寡酶素A对B-D进入正常肠上皮细胞影响很小。预示着B-D在正常细胞和癌细胞上有着不同的转运方式。裸鼠移植瘤实验中黄连素-顺铂偶联物也表现出强于顺铂的抑瘤能力且无肝肾毒性，安全性良好。
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