摘要
阿尔茨海默病(AlzheimerDisease，AD)是最常见的神经退行性疾病，约占痴呆症患者总数的三分之二。AD病人一般表现出认知记忆障碍，语言逻辑障碍，情感障碍等神经精神病症，严重影响病人的正常交流与生活，给病人、家庭和社会带来沉重的负担。目前对AD的致病机制了解得尚未清楚，临床上也缺乏针对性的防治药物。目前学术界的主流观点认为AD病人脑内β淀粉样蛋白蓄积形成的老年斑以及微管相关蛋白Tau过度磷酸化引起的神经纤维缠结是造成AD病人认知记忆障碍等病症的主要因素，但是针对β淀粉样蛋白和Tau过度磷酸化进行的新药研发却并不顺利，因此我们迫切需要从其他角度研究AD的发展进程，解释AD的致病机理，为AD的新药研发提供新思路新靶点。 衰老(Aging)是所有生命都要经历的一个过程，也是不可避免也无法逆转的自然规律。衰老过程中机体的各项机能都有不同程度的损伤，同时衰老也是影响AD病理发展进程的重要因素之一。老年人尤其是AD病人，他们生活中的各种压力和脑中的病理病变导致AD病人的大脑长期处在一种慢性压力的状态下。在长期的慢性压力情况下，脑中应激激素糖皮质激素处于长期激活状态并有可能参与了AD的致病进程。 糖皮质激素(Glucocorticoid)是由下丘脑-垂体-肾上腺轴（Hypothalamic-pituitary-adrenalaxis，HPAAxis）调控释放的应激激素。当机体处在压力环境时，HPA轴活性升高，促进肾上腺皮质释放糖皮质激素，帮助机体更好地应对压力。大脑是对糖皮质激素非常敏感的组织，对于AD病人来说，脑中的老年斑和神经纤维缠结都会促进糖皮质激素的产生和活化，过度激活的糖皮质激素损伤了突触可塑性，加重了AD病人的认知记忆障碍。 糖皮质激素主要受两种途径调节，其合成受HPA轴调控，而细胞内的糖皮质激素浓度则受11β-羟类固醇脱氢酶1(Hydroxysteroid11-βDehydrogenase，HSD11β1)所调节。在细胞内HSD11β1将无活性的糖皮质激素皮质酮转化为有活性的皮质醇，使其在细胞内发挥功能。在衰老过程中，小鼠脑内HSD11β1的水平异常升高，会导致神经细胞内糖皮质激素通路被过度激活，造成了小鼠认知记忆的下降。但目前对于大脑中如何调控HSD11β1表达的机制还不清楚。 多发性内分泌瘤Ⅰ型综合征(MultipleEndocrineNeoplasiaⅠ)基因MEN1是与多种内分泌肿瘤密切相关的基因，其表达的蛋白Menin，是一种辅助转录因子，可以促进多种肿瘤抑制因子的转录。Menin在神经内分泌系统中具有重要的调控作用，并有可能直接参与HPA轴对糖皮质激素水平的调控。我们的前期研究表明MEN1敲除的小鼠血清中糖皮质激素的水平升高，暗示了Menin参与调控了糖皮质激素水平。 本文着重于研究探讨Menin对HSD11β1表达水平以及细胞内糖皮质激素水平的影响。我们通过使用MEN1神经系统条件性敲除小鼠等手段，系统研究阐明了Menin直接参与调控HSD11β1转录表达的分子机制。我们发现在AD小鼠大脑中，Menin表达降低，同时会激活HSD11β1的表达，加剧神经细胞内的糖皮质激素过度活化，导致认知记忆的损伤。我们的研究阐明了在AD致病过程中Menin对HSD11β1的调控机制，为糖皮质激素在AD中的调控作用提供了新的研究靶点，同时为AD等神经退行性疾病的防治药物开发提供了新的方向。
NETL