摘要
孤儿核受体Nur77在细胞存活与凋亡中发挥着重要的调控作用。在许多癌症中都能观察到Nur77的异常表达，因此在以靶向治疗和免疫治疗为趋势的时代，Nur77作为药理靶点已受到广泛的关注。本课题组在前期工作中以Nur77B位点为靶点，借助计算机虚拟筛选的手段得到了化合物XS0561，相较于Nur77已被报道的配体，其骨架具有很好的新颖性。XS0561结合Nur77的Kd值为8.237μM，在细胞和动物实验中具有抗三阴性乳腺癌的效果，因此认为XS0561可作为靶向Nur77的新骨架苗头化合物。目前XS0561存在着多手性中心的问题，并且其抗癌活性需要进一步优化提升，基于此背景本论文开展了以下工作。 首先，我们简化XS0561的手性中心得到化合物XS0916，通过晶体培养、X-ray晶体衍射发现在一个晶胞中R、S构型的化合物比例为1∶1，进一步的旋光度测定结果表明合成的化合物为外消旋体。接着我们对XS0916R、S构型分别进行了构象搜索、虚拟对接和分子动力学模拟，结果表明化合物以R构型与Nur77B位点的结合更为稳定。 接下来，我们通过构建了母核为R构型的衍生物虚拟库，依据虚拟库的对接结果确定了XS0561衍生物的修饰改造方向，通过三步反应合成了31个衍生物，其结构均经过1HNMR、13CNMR和HR-MS的表征。 最后，我们在HeLa细胞中对XS0561及其衍生物进行了促细胞凋亡活性评估，得到如下构效关系:(1)R1取代基的手性中心并非活性所必需，保留氧原子和链状取代基有利于促凋亡活性;(2)R2碳链长度对活性影响较为明显，以4C～6C为佳，引入苯环会降低活性;(3)R3以羟基取代时化合物的活性表现为对位＞邻位＞间位，苯环无取代基也可保持活性，邻位引入位阻基团活性显著降低。 通过以上工作，我们探究了XS0561母核骨架的手性情况，并总结了衍生物的构效关系，为后续开发Nur77新骨架配体提供了更多的信息和候选化合物。此外，也表明计算机辅助药物设计的手段为化合物修饰改造提供了新思路。
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