摘要
天麻素(Gastrodin)为中药天麻的主要有效成分，尽管为水溶性药物，但其吸收快且完全，生物利用度高达86.1％。课题组前期研究发现，天麻素在肠道可经葡萄糖转运途径吸收，并且是现有报道中经此途径吸收口服生物利用度最高的药物。这提示葡萄糖转运载体是天麻素肠道吸收的重要途径，值得深入研究。本论文选取了与天麻素类似结构的化合物:水杨苷、熊果苷和4-甲氧基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷。这三种化合物与天麻素在化学结构上仅有微小差别:水杨苷与天麻素互为同分异构体，取代基团取代位置存在差异;熊果苷与天麻素相比，取代基团缺少‘-CH2-’结构;4-甲氧基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷与天麻素相比，取代基团中‘O’原子连接位置存在差异。本文旨在研究这三种天麻素类似结构化合物经葡萄糖转运途径肠吸收的特性，并对比三种化合物的吸收能力，探讨化学结构对化合物经葡萄糖转运途径肠吸收的影响。 首先，测定了三种化合物的溶解度和脂水分配系数，以评价其溶解性能。随后，利用Caco-2细胞转运模型、大鼠在体肠灌流实验和大鼠体内药动学实验，研究三种化合物的肠吸收特性，同时考察葡萄糖及葡萄糖转运体SGLT1抑制剂根皮苷对化合物肠吸收的影响，并通过分子生物学实验检测大鼠各肠段SGLT1的表达水平。最后，结合计算机辅助药物设计技术研究化合物与葡萄糖转运体的结合能力。溶解度和脂水分配系数实验结果表明，三种化合物水溶性较好，脂溶性适宜，熊果苷的水溶性要明显强于水杨苷和4-甲氧基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷。Caco-2细胞转运实验结果表明，三种化合物的表观渗透系数存在差异，水杨苷的跨膜转运能力低于熊果苷和4-甲氧基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷。大鼠在体肠灌流实验发现，三种化合物在十二指肠、空肠和回肠吸收较好，结肠吸收差。q-PCR实验也证实，SGLT1在大鼠十二指肠，空肠，回肠的表达量要显著高于结肠。当根皮苷存在时，肠段有效渗透系数降低，化合物吸收减少，根皮苷对熊果苷的抑制作用强于水杨苷和4-甲氧基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷。大鼠体内药动学实验结果表明，三种化合物的口服吸收存在差异，水杨苷低于熊果苷和4-甲氧基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷，葡萄糖能抑制三种化合物的肠吸收，随着葡萄糖剂量增大，抑制效应增强。然而，分子对接实验发现，水杨苷与vSGLT的结合能力强于熊果苷和4-甲氧基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷。 综上所述，我们的研究结果表明，水杨苷、熊果苷和4-甲氧基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷为水溶性化合物，葡萄糖转运体SGLT1参与了三种化合物的肠道吸收;三种化合物存在肠段吸收差异，在小肠中吸收较好，结肠吸收差。葡萄糖竞争性抑制化合物的体内吸收。三种化合物的口服生物利用度也存在差异，水杨苷低于熊果苷和4-甲氧基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷。这表明，化学结构的微小变化，尤其是取代位置的差异明显影响化合物经葡萄糖转运途径肠吸收的能力，对位取代要优于邻位取代。计算机辅助分子对接技术在研究经葡萄糖转运途径转运的化合物与转运体之间关系时的实验结果与传统药物吸收模型实验结果存在明显差异，目前还难以替代传统生物药剂学研究方法。
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