摘要
醋酸阿比特龙是一种细胞色素氧化酶P450（CYP450）c17抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶，从而降低雄激素水平，用于治疗晚期前列腺癌。醋酸阿比特龙在生物药剂学分类（Biopharmaceutics classification system，BCS）中属于BCS-Ⅳ类药物，即低溶解性和低渗透性药物，其口服生物利用度为5％，由于92％的阿比特龙在体内被代谢为非活性代谢物，因此实际利用率仅为0.4％。因此提高其溶解度和生物利用度是药物在进行时制剂研究关键所在。 本课题采用的基于脂质基质的制剂（lipid-based formulations，LBF）是一种新型药物递送载体，可增强难溶性药物在肠道中的溶解性，提高其吸收和生物利用度。LBF有多种制备方法，可经口服、透皮、粘膜等多种途径给药，有其特殊的优越性。自微乳化释药系统（self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS）属于LBF中的Ⅲ类，是由油相、表面活性剂和助表面活性剂构成。由第Ⅲ类处方制备的LBF，进入胃肠道后，在胃肠蠕动提供的作用力下和胃肠液相互作用，能够自微乳化成粒径细小均一的微乳。LBF可通过减小药物粒径增大接触面积以增加药物的溶出度，进而增加体内药物吸收及生物利用度。本研究的目的就是将醋酸阿比特龙开发成一种LBF，LBF是通过将醋酸阿比特龙SMEDDS自微乳液与介孔二氧化硅孵育后经喷雾干燥得到的固体粉末，可在提高溶出度的同时，提高制剂的稳定性。 考察了醋酸阿比特龙在不同油相、表面活性剂和助表面活性剂中的平衡溶解度；通过乳剂的外观自绘制伪三元相图，根据乳化区域面积的大小筛选出自微乳处方；以最大平衡溶解度与最小粒径为标准通过星点设计—效应面法优化处方。通过马尔文粒度仪考察醋酸阿比特龙SMEDDS的粒径电位，透射电镜观察其形态；将自微乳结合常用的固体吸附剂，通过吸附容量试验筛选出最大吸量的吸附剂；将醋酸阿比特龙SMEDDS与载体通过喷雾干燥制备出载药LBF粉末，分别采用扫描电镜、差示扫描量热、粉末X射线衍射分析方法对其进行表征；通过干法制粒压片法制备并优化醋酸阿比特龙LBF片剂处方，考察了不同稀释剂、崩解剂与对片剂溶出的影响；考察了自制片剂与市售片剂在不同溶出介质中药物的溶出度；以比格犬为实验动物，研究了自制片剂与市售片剂的药代动力学特征，绘制药-时曲线，并利用药动学软件计算相关药代动力学参数。 结果优化后的自微乳处方油相为中链甘油三酯（MCT），表面活性剂为Cremophor EL，助乳化剂为Isopropanol；透射电镜显示自微乳呈球形，无团聚，在外观和大小上相似，平均粒径为31.79±0.41nm，PDI为0.215±0.197，Zeta电位约为-9.17±0.39mV，载药量为15%；结果表明制备的自微乳粒径小、分散均匀。根据自微乳的最大吸附量，筛选出介孔二氧化硅（Mesoporous silica nanoparticles,SBA-15）为最佳的固体载体，与自微乳的比例为1：3；通过单因素与正交实验筛选喷雾干燥条件；DSC与X射线粉末衍射分析实验结果表明喷雾干燥后的LBF中的醋酸阿比特龙以无定形的状态存在，SEM显示LBF被SBA-15的孔隙吸收或包覆；并在模拟胃液与模拟肠液中通过溶出筛选出了HPMC-603为稀释剂，CCMC-Na为崩解剂；自制片剂溶出度明显优于参比制剂，溶出度均达到90%以上；通过干法制粒压片法制备醋酸阿比特龙LBF片剂，均符合《中国药典》2015年版对片剂的要求。 犬口服给药75mg/只醋酸阿比特龙LBF片剂供试品与250mg/只市售参比制剂的药代参数T1/2分别为3.42h和4.27h，AUC0-t（h*ng/mL）分别为107.71和52.83，计算得相对生物利用度F值为704.80%；药动学实验结果表明，与市售醋酸阿比特龙片剂相比，醋酸阿比特龙LBF片的生物利用度明显高于市售参比制剂。 约为-9.17±0.39mV，载药量为15%；结果表明制备的自微乳粒径小、分散均匀。根据自微乳的最大吸附量，筛选出介孔二氧化硅（Mesoporous silica nanoparticles,SBA-15）为最佳的固体载体，与自微乳的比例为1：3；通过单因素与正交实验筛选喷雾干燥条件；DSC与X射线粉末衍射分析实验结果表明喷雾干燥后的LBF中的醋酸阿比特龙以无定形的状态存在，SEM显示LBF被SBA-15的孔隙吸收或包覆；并在模拟胃液与模拟肠液中通过溶出筛选出了HPMC-603为稀释剂，CCMC-Na为崩解剂；自制片剂溶出度明显优于参比制剂，溶出度均达到90%以上；通过干法制粒压片法制备醋酸阿比特龙LBF片剂，均符合《中国药典》2015年版对片剂的要求。 犬口服给药75mg/只醋酸阿比特龙LBF片剂供试品与250mg/只市售参比制剂的药代参数T1/2分别为3.42h和4.27h，AUC0-t（h*ng/mL）分别为107.71和52.83，计算得相对生物利用度F值为704.80%；药动学实验结果表明，与市售醋酸阿比特龙片剂相比，醋酸阿比特龙LBF片的生物利用度明显高于市售参比制剂。 LBF制备方法能够显著提高阿比特龙的生物利用度，为改善BCS-Ⅳ类药物的生物利用度提供参考依据。
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