肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，在原发性肝癌中，70%-90%都属于肝细胞癌（HCC）。肝癌死亡率高，预后较差，且其发病率有着十分明显的性别差异。肝癌发生与多种因素有关，如肝炎病毒感染、致癌物质暴露、非酒精性脂肪肝病等，其中非酒精性脂肪肝病在成年人中的发病率约为20%-30%，且逐年上升。非酒精性脂肪肝病是肝脏代谢综合征的表现，也是肝癌发生的重要驱动因素。早有研究证明，脂质代谢在肝癌发生、发展过程中起着非常关键的作用。肝癌中脂质合成相关酶如ACLY和SCD1的表达水平上调，且与肝癌的严重程度成正相关，但是脂质调控肝癌发生发展的具体机制尚不明确。大量研究证明，m6A甲基化参与肝癌的发生发展。但其调控方向与具体机制尚有争论。 本研究旨在糖脂代谢诱导的HCC动物模型中探索m6A甲基化调控脂质代谢影响肝癌发生的分子机制。我们发现，糖脂代谢紊乱诱导的HCC模型小鼠体重增加，肝脏形态异常且出现肝功能损伤，脂肪酸从头合成增加。并且，模型小鼠肝脏的m6A甲基化水平升高并伴随着METTL14与METTL3的大量表达。体外细胞实验证明，过表达METTL14或METTL3可以促进脂肪合成关键酶ACLY与SCD1的表达及脂滴堆积。m6A测序分析与MeRIP-qPCR揭示，过表达METTL14主要增加了ACLY与SCD13’-UTR序列的m6A甲基化修饰。人肝癌组织样本中，我们同样发现高表达的METTL14与METTL3及升高的m6A甲基化水平；且ACLY，SCD1高表达与METTL14与METTL3水平正相关，进而降低了HCC患者生存率。 综上，本研究表明，糖脂代谢诱导的HCC中，高表达的METTL14与METTL3上调了整体m6A甲基化水平，从而通过靶向3’-UTR序列增加了ACLY与SCD1的稳定表达，促进脂质合成增加、脂滴堆积、氧化应激异常激活及肝细胞过度增殖，进而促进了HCC的发生发展。该研究立足于全新的糖脂代谢诱导的HCC小鼠模型，并从脂质合成酶表达的m6A甲基化调控出发探索HCC发生机制，揭示表观遗传层面的基因表达调控可能是推动HCC发生发展的潜在重要因素，并指出m6A修饰调控HCC的多面性作用。
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