摘要
目的: 揭示苄基四氢异喹啉类生物碱去甲乌药碱及其结构类似物的抗白血病活性与机制;揭示新型查尔酮类化合物的抗肺癌活性与机制;发现结构新颖、活性机制确切且类药属性好的天然产物类LSD1抑制剂。 方法: 通过天然产物库的活性筛选，发现靶向LSD1的苗头化合物去甲乌药碱，通过分子对接模拟揭示其可能的作用模式，在分子和细胞水平评价其抗白血病活性与机制;基于去甲乌药碱的对接模型，开展基于结构的药物设计和构效关系研究，从分子、细胞和动物水平研究先导化合物的抗白血病活性与机制，并采用肝微粒体代谢稳定性和药物代谢动力学评价实验来评估其药物代谢动力学性质。 鉴于黄酮类天然产物对LSD1的抑制活性，采用开环和骨架跃迁策略设计并合成了系列新型查尔酮类LSD1抑制剂，通过分子对接揭示其可能的作用模式，在分子和细胞水平探究其抗肺癌活性与机制，采用肝微粒体代谢稳定性和药物代谢动力学评价实验评估其药物代谢动力学性质。 结果: 首次报道了去甲乌药碱的抗白血病活性与机制，并揭示了其通过表观调控发挥抗白血病活性这一非传统药理学作用机制;设计并合成了2个系列的去甲乌药碱类似物，其中化合物FY-56对LSD1抑制活性较好，其IC50值为42nM，体内外模型中均对白血病有一定的治疗效果，具有较好的肝微粒体代谢稳定性和良好的药动力学性质。 通过开环和骨架跃迁策略获得了新型查尔酮类化合物，其中化合物8a-s较好的抑制LSD1去甲基化酶活性，先导化合物FY-148可高效抑制LSD1(IC50=150nM);在体外模型中，FY-148对肺癌细胞表现出较好的抑制活性;肝微粒体代谢稳定性和药物代谢动力学实验提示FY-148肝微粒体代谢不稳定，具有较高的清除率，半衰期较短，口服生物利用度低。 结论: 去甲乌药碱及其类似物通过抑制LSD1发挥抗白血病活性，先导化合物FY-56具有较好的肝微粒体代谢稳定性、低清除率及良好的药动力学性质;新型查尔酮类化合物亦可通过抑制LSD1发挥抗肺癌活性，化合物FY-148药动力学性质较差;我们报道了三个系列共计5类骨架结构的新型LSD1抑制剂，发现了结构新颖、活性机制确切且类药属性好的天然产物类LSD1抑制剂。
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