摘要
代谢组学是一门在20世纪90年代发展起来的技术，可检测机体受外源因素刺激或内在病理生理变化产生的代谢改变。通过代谢组学分析，可以挖掘疾病发生发展过程中的关键小分子代谢物，解析机体的病理生理状态，探究疾病潜在的发病机制。以质谱为核心的技术是代谢组学中常用分析方法，具有高灵敏度、高选择性等优点而广泛用于疾病研究。 妊娠期糖尿病(gestationaldiabetesmellitus，GDM)指的是妊娠期间发生或首次发现的糖耐量异常，是妊娠期常见的并发症。如血糖控制不当，母体和子代将面临各种并发症的困扰。即使控制良好，曾有GDM病史的女性将来发生糖尿病、代谢综合征和心血管疾病的风险也会增高。目前，孕妇主要在妊娠24-28周之间进行GDM筛查，作为公认的代谢性疾病，GDM的发病机制、预后研究仍缺乏代表性的代谢标志物。因此，本研究旨在应用代谢组学技术找寻对GDM诊断、预后有价值的代谢标志物及其参与的代谢通路，为GDM的病理机制研究提供参考。 本研究依据年龄、孕前BMI和孕周，进行1∶1配对的病例对照研究，最终纳入GDM组和健康对照组孕妇共798例作为研究对象，其中孕中期组（孕24-孕27周末）孕妇200对，孕晚期组（孕28周后）孕妇199对。研究收集受试者的血清样本，使用超高效液相色谱-串联质谱的方法进行代谢组学检测，通过多种多元统计分析方法（包括主成分分析、偏最小二乘判别分析和正交偏最小二乘判别分析）发现GDM患者和健康孕妇血清的代谢轮廓有差异，结合单变量统计分析最终发现孕中期组57个差异代谢物，孕晚期组40个差异代谢物。研究进一步通过SMPDB数据库识别与差异代谢物最相关的代谢途径，发现孕中期的关键代谢通路有3条，分别是α-亚麻酸和亚油酸代谢、极长链脂肪酸β氧化和支链氨基酸的降解;孕晚期的关键代谢通路有11条，包括尿素循环、氨回收、甘氨酸和丝氨酸代谢、支链氨基酸降解、精氨酸和脯氨酸代谢、丙氨酸代谢、谷氨酸代谢、天冬氨酸代谢、葡萄糖-丙氨酸循环、苯丙氨酸和酪氨酸代谢以及肉毒碱合成通路。在此基础上，利用随机森林算法，对孕中期组和孕晚期人群分别筛选出最有可能的潜在代谢标志物并以此构建logistic回归模型，并计算ROC曲线下面积。研究发现孕中期潜在代谢标志物区分GDM的AUC为0.807，孕晚期为0.810。最后使用加权基因共表达网络分析，在孕中期组和孕晚期组分别得到了4个和5个与GDM相关的代谢物模块，进一步分析了代谢物模块与GDM临床指标的相关性。本项基于质谱的代谢组学研究为发现GDM发病相关的的潜在代谢标志物及探讨GDM的病理机制提供了线索。
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