摘要
缓慢性心律失常（bradycardiacarrhythmia，BA）是一类由于心率减慢可引起脑灌注不足而导致意识模糊状态或反复晕厥的疾病，临床较为多发，亦常伴见于各类心血管疾病，轻者导致脏器供血不足而产生相关不适症状，重者则会引起严重的循环障碍，危及生命。对于BA的实验研究与临床诊治十分重要。BA的西医临床干预措施包括药物及起搏器两种，药物多用于急性医学管理，起搏器治疗是根治BA的唯一方式，可对患者心率进行长期控制管理。但起搏器置入有着明确的治疗指征，亦可带来相关不良效应，部分人群无法或拒绝进行置入术治疗。因此，目前急需包括中医药疗法在内的治疗方式对相关空白领域进行补充。中医药治疗BA疗效明显，由翁维良教授所创立的具有温阳活血功效的元姜方，可改善BA患者心率指标，提升心率，还可缓解相关不适症状，具有独特的治疗机制。温阳活血类中药制剂有着良好的研发前景，能够为缓慢性心律失常患病人群提供更多可替代的临床治疗选择，需要继续深入相关研究。 1临床研究部分 1.1中医药防治缓慢性心律失常领域的文献计量学研究 目的通过对中医药在治疗缓慢性心律失常研究领域的科研文献数据进行文献计量学分析，探索该领域的研究脉络、现状、热点及未来发展趋势。 方法检索中国知网(CNKI)数据库中本领域文献信息，获取相关数据后，利用CiteSpace及VOSviewer对纳入数据进行年度发文趋势、研究热点、作者与机构合作网络等文献计量学分析，生成可视化知识图谱。 结果本研究共纳入文献2691篇，共有主题关键词178个，其中出现频率≥20次的高频关键词有46个;4个核心作者团队，发文量最多的机构分别是辽宁中医药大学、黑龙江中医药大学、中国中医科学院广安门医院等科研院所。 结论临床用于治疗缓慢性心律失常类疾病的主要中医制剂为麻黄附子细辛汤、炙甘草汤、参附注射液、心宝丸、参松养心胶囊及参仙升脉口服液，本病的中医辨证多为阳虚血瘀，治法以温阳活血为主。目前本领域已逐步进入稳定发展阶段，但研究方法较为单一，研究团队与机构有待加强合作交流。 1.2温阳活血法治疗缓慢性心律失常临床疗效的系统评价和Meta分析 目的系统评价温阳活血法治疗缓慢性心律失常的临床疗效及安全性。 方法计算机检索CNKI、VIP、WanFangData、PubMed等数据库，纳入相关随机对照试验后进行评价，采用Revman5.3软件提取、分析数据。 结果最终共纳入13篇文献，共计1171例受试者。结果显示温阳活血法治疗缓慢性心律失常的的临床疗效优于对照组(OR=4.33，95％CI=[2.97，6.31]，p＜0.001)。以静息心率为评价指标的文献共纳入2篇，温阳活血组提高静息心率的临床效果优于对照组(MD=3.33，95％CI=[1.38，5.28]，Z=3.34，P＜0.001)。以24h最低心率为评价指标的文献共纳入7篇，温阳活血组提高24h最低心率的临床效果优于对照组(MD=7.09，95％CI=[2.99，11.18]，Z=3.39，P＜0.001)。以24h平均心率为评价指标的文献共纳入9篇，温阳活血组提高24h平均心率的临床效果优于对照组(MD=5.83，95％CI=[3.67，8.00]，Z=5.28，P＜0.001)。以24h最高心率为评价指标的文献共纳入6篇，温阳活血组提高24h最高心率的临床效果优于对照组(MD=7.70，95％CI=[7.02，8.38]，Z=22.16，P＜0.001)。共7篇文献报道了使用温阳活血法治疗的不良反应，各组不良反应发生率低，均为轻症，未影响治疗。 结论温阳活血法临床治疗缓慢性心律失常安全有效，值得临床推广。 2实验研究部分 2.1LC-MS法测定元姜方的化学成分研究 目的基于LC-MS技术建立元姜方汤剂化学成分质谱，并进行主成分分析。 方法采用ABExionLC超高效液相串联QE高分辨质谱仪组成的液质联用系统。色谱条件为:(1)色谱柱-ACQUITYUPLCHSST3(100mm×2.1mm，1.8um);(2)柱温:45℃;(3)流动相:流动相:A-水（含0.1％甲酸），B-乙腈（含0.1％甲酸）;(4)流速:0.35mL/min;进样体积:2μL。质谱条件为:(1)离子源:ESI;(2)样品质谱信号采集分别采用正负离子扫描模式。 结果鉴定结果表明35个主要化合物大致分为六类:(1)黄酮类化合物:橙皮苷、芸香柚皮苷、桔皮素、光甘草定、高良姜素、5-脱氧山奈酚;(2)生物碱类化合物:原阿片碱、巴马汀、延胡索甲素、延胡索乙素、胡椒碱、桉脂素、波尔定碱、乙基吗啡;(3)萜类化合物:甘草酸、积雪草苷;(4)有机酸类化合物:柠檬酸、瓜氨酸、谷氨酸、环亮氨酸、山嵛酸、甘氨酰-L-缬氨酸;(5)糖类化合物:D-麦芽糖、菊粉二糖、海藻酮糖、D-可洛糖、甘露聚糖;(6)其他化合物为一类:腺苷、γ-亚麻酸、姜辣素、桂皮醛、六氢姜黄素、肉豆蔻木酚素、Ⅴ-PYRRO/NO、喹啉-3-羧酰胺。 结论本研究建立的方法合理可行，为综合评价元姜方所含化学成分提供一定依据。 2.2基于网络药理学与化学成分研究的元姜方治疗缓慢性心律失常作用机制探讨 目的通过网络药理学与分子对接的研究方法，根据元姜方汤剂LC-MS的分析结果，探讨元姜方治疗缓慢性心律失常的主要药效成分及其作用机制。 方法使用TCMSP、STITCH、PubChem数据库搜索药物作用靶点蛋白后使用UniProt数据库进行相关转化;通过GeneCards、DisGeNET、UniProt数据库筛选缓慢性心律失常相关靶点;将药物有效成分作用靶点与疾病靶点比对筛选后构建元姜方有效化合物治疗缓慢性心律失常的核心成分-靶点相互作用网络图;利用STRING平台对核心靶点进行PPI网络分析，找出关键靶点信息;使用MetaScape对核心靶点进行GO功能富集分析与KEGG通路富集分析;使用CB-Dock平台将核心成分与相关受体通过AutodockVina进行分子对接分析。 结果筛选出元姜方汤剂中20个有效成分和16个核心作用靶点信息;KEGG通路和GO富集分析分别筛选出11条信号通路，20个相关的生物进程;分子对接结果显示，代表性药效成分与KCNQ1、DRD2受体的结合能较强。 结论元姜方汤剂的主要药效成分主要为橙皮苷、延胡索乙素、延胡索甲素、胡椒碱、柠檬酸、腺苷、甘草酸、波尔定碱、桔皮素、肉豆蔻木酚素、γ-亚麻酸等化合物，其作用机制可能为调节心肌自主神经功能及调控相关离子通道。
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