摘要
研究背景：晚期肺癌患者通常携带有多种基因变异，既往研究表明EGFR突变和ALK重排对免疫检查点阻断剂（immunecheckpointinhibitors,ICIs）的治疗疗效有不好的影响，然而其潜在的作用机制尚不明确。PD-L1的表达和肿瘤突变负荷（tumormutationburden,TMB）是已经被批准的ICIs治疗疗效预测性生物标志物，然而部分PD-L1阳性表达或者高TMB的患者仍然对ICIs无法产生应答。目前亟需探索新型疗效预测性生物标志物，以便对潜在获益的患者进行筛选。组合型生物标志物和通过机器学习方法构建的预测模型成为目前两个主要的探索方向，旨在提高ICIs治疗的预测效能、解释潜在的生物学作用机制。 第一部分PD-L1表达及CD8阳性T细胞浸润在EGFR突变和ALK重排肺癌患者中的临床意义 研究目的：PD-L1表达和CD8阳性T细胞浸润是肿瘤免疫微环境（tumormicroenvironment,TME）两个重要的因素。我们尝试通过两种生物标志物的组合形式来探索EGFR突变和ALK融合的晚期肺癌患者接受ICIs治疗疗效差的潜在作用机制，以及不同TME亚型的预测和预后作用。 主要结果：1.与野生型患者相比，EGFR突变或ALK重排晚期肺癌患者有着不同的TME亚型分布，其中PD-L1与CD8共表达的TME亚型占比更低。2.EGFR19缺失与EGFR21L858R突变患者相比，PD-L1与CD8共表达的TME亚型占比更低；EGFRT790M突变阳性与阴性患者相比，PD-L1与CD8共表达的TME亚型占比更低。3.在EGFR突变或ALK重排患者中，PD-L1与CD8共表达的TME亚型预后最差，而这种TME亚型可能与ICIs治疗临床应答有关。4.单一生物标志物的预测预后作用效能不如组合型生物标志物。 研究结论：PD-L1与CD8共表达的TME亚型占比低，可能是EGFR突变或ALK重排晚期肺癌接受ICIs治疗疗效差的潜在作用机制，可以解释不同EGFR突变亚型的ICIs治疗应答异质性。 第二部分利用转录组测序数据和机器学习方法在晚期肺癌患者中构建针对ICIs治疗的预测模型 研究目的：考虑到肿瘤发生、免疫细胞浸润、肿瘤免疫相互作用的抗肿瘤免疫力三大作用因素，我们利用多瘤种的RNA测序数据和机器学习的方法，旨在构建超越传统单一生物标志物的ICIs治疗疗效预测模型。 研究结果：1.与PD-L1表达和TMB相比，LITES预测模型在接受ICIs治疗的肺癌患者中具有更优的疗效预测效能，并独立于PD-L1表达和TMB。2.LITES模型内部的6种基因特征谱在预测效能方面具有协同作用。3.LITES模型具有瘤种特异性和泛瘤种普适性，其预测预后价值具有ICIs治疗特异性。4.致癌基因NRAS、PDPK1可能与ICIs治疗原发耐药有关，未来研究有待于进一步探索。 研究结论：LITES预测模型在接受ICIs治疗的肺癌患者中具有很好的疗效预测效能，优于传统单一生物标志物，可以将对ICIs治疗无法产生应答的患者有效的识别出来。
NETL