摘要
背景： 肺癌是我国乃至世界上发病率和死亡率最高的肿瘤。近年来，肿瘤免疫治疗取得了飞速的发展，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法已在肿瘤领域取得了重大突破，一系列临床试验表明免疫检查点抑制剂对肺恶性肿瘤有良好的作用。肿瘤微环境是PD-1/PD-L1抑制剂发挥疗效和产生耐药的重要影响因素，而免疫微环境受腺苷分子调节，腺苷受到CD73的调节。在先前的研究中，肿瘤组织中CD73的表达是不良的预后因素；CD73抑制剂可以有效抑制肿瘤的生长；CD73/腺苷途径是EGFR突变的非小细胞肺癌的潜在治疗靶标。目前急需了解CD73在非小细胞肺癌中的表达情况以及CD73的表达与肿瘤免疫微环境的关系。另外CD73的上调会导致对免疫检查点抑制剂的耐药性吗？CD73/腺苷途径是否是治疗具有无驱动基因阳性的难治性非小细胞肺癌的潜在途径？ 方法： 本研究收录了广东省人民医院基线行RNA测序的免疫治疗患者进一步行PD-L1免疫组化检测，选择无驱动基因阳性的患者，收集其临床数据进行研究。同时收集2015年以来在广东省人民医院进行免疫治疗后进展的患者，选择治疗前后均有足够组织样本的患者进行多色免疫组化，多色免疫组化分为3个panel，其中Panel1为CD73、PD-L1、PANCK、CD8、FoxP3等五个标记物；Panel2为CD33、CD56、CD11B、CD68、CD73等五个标记物；Panel3为CD39、A2AR、PD-1、CD19、CD73等。第一部分主要分析非小细胞肺癌免疫治疗患者的CD73表达情况以及对免疫治疗疗效的影响。第二部分RNA测序结果和多色免疫组织化学染色结果分析CD73的表达与免疫微环境的关系。 结果： 1．肺癌组织普遍表达CD73，表达率高达88%，其中肿瘤细胞CD73的阳性率为52%；CD73和PD-L1的表达有一定的相关性；CD73的高表达会导致患者免疫治疗疗效较差。 2.PD-1/PD-L1抑制剂耐药后CD73表达上调，免疫细胞主要是T细胞、B细胞、巨噬细胞浸润增多。 3.CD73高表达的患者CD8阳性T细胞髓样抑制细胞浸润较多，巨噬细胞细胞浸润较少；CD73低表达的患者巨噬细胞浸润较多 4.CD73介导的对PD-1/PD-L1抑制剂耐药可能与髓样蛋白的表达，血管生成，肿瘤基质和TGF-β信号传导有关。 结论： 非小细胞肺癌的患者多种免疫细胞均表达CD73，但肿瘤细胞CD73的表达与疗效较为相关，肿瘤细胞上CD73表达高的患者免疫治疗疗效较差。PD-1/PD-L1抑制剂治疗耐药后CD73表达上调，CD73表达水平上调可能是免疫治疗耐药的原因。CD73介导免疫耐药可能与髓样蛋白的表达，血管生成，肿瘤基质和TGF-β信号传导有关。CD73/腺苷通路可能是难治性非小细胞肺癌的治疗潜在通路。PD-1/PD-L1抑制剂耐药后，免疫微环境中主要是CD8+T细胞、巨噬细胞、B细胞发生改变。巨噬细胞浸润较多的患者加用CD73抑制剂的免疫治疗疗效可能更好。
NETL