摘要
目的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitors，TKIs)的应用显著改善了表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)驱动基因阳性的晚期非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）患者的生存。但最近研究表明，共存突变与EGFR-TKIs耐药以及晚期NSCLC患者较差的生存率相关。而TP53抑癌基因作为EGFR基因驱动的NSCLC中最常见的共存基因，既往多个荟萃研究认为其具有弱到中度的不良预后作用。因此，本课题研究目的是：第一，通过临床试验的大样本数据，探索TP53基因对使用第一代EGFR-TKI治疗的晚期NSCLC的影响；第二，通过使用第二代或第三代TKI一线治疗的晚期NSCLC数据，验证和推广上一步得出的结论；第三，以病例报告形式展示TP53合并驱动基因突变的晚期NSCLC的治疗过程，并初步探索肿瘤类器官（patient-derivedcancerorganoid，PDO）及药敏技术对此类患者的用药指导作用。 方法本研究主要包含三个部分。第一部分通过对Ⅲ期临床试验CTONG0901的肿瘤样本回顾性进行二代测序（nextgenerationsequencing，NGS），最终纳入195名患者，根据TP53基因状态的不同分组，分析各组间第一代EGFR-TKI的疗效，并使用多因素Cox比例风险模型分析影响生存的预测和预后因素。第二部分通过收集使用第二代或第三代TKI一线治疗的晚期NSCLC患者的临床及NGS数据，分析并尝试验证第一部分得出的结论。第三部分对4个TP53合并驱动基因突变的晚期NSCLC的患者进行PDO培养及药敏试验，比较药敏结果与临床用药疗效的一致性。 结果第一部分：在EGFR突变阳性NSCLC患者中，TP53(134/195，68.7%)是最常见的伴随突变。TP53突变组患者的生存显著差于野生型组。根据TP53基因状态分成三组：TP53基因4或7号外显子突变组、TP53基因其他突变组和TP53基因野生型组，三组的中位无进展生存期（medianprogressionfreesurvival，mPFS）分别为9.4个月、11.0个月和14.5个月(P=0.009)，中位总生存期（medianoverallsurvival，mOS）分别为15.8个月、20.0个月和26.1个月(P=0.004)。TP53基因4或7外显子突变是患者PFS（P=0.001)和OS（P=0.004)的独立预后因素。TP53基因4或7号外显子突变有望成为EGFR突变阳性NSCLC患者的预测和预后指标。第二部分：TP53突变组患者的生存与野生型组无明显差异。根据TP53基因状态细分成三组：4或7号外显子突变组、其他突变组和野生型TP53组患者的中位PFS分别为9.2，9.8，10.0个月（P=0.93），中位OS分别为30.9，34.7，31.0个月（P=0.72）。该部分未发现TP53基因突变组与野生型组之间有显著的生存期差异。TP53基因4或7号外显子突变组的mPFS和mOS虽然都略微短于其他两组，但是在统计学上无显著差异。在接受二代或三代EGFR-TKI一线治疗的晚期NSCLC中，无法证实TP53突变与患者的不良预后相关。第三部分：展示了4个驱动基因（3个EGFR，1个ALK）阳性，合并TP53突变（3个为第7外显子突变，1个为第5和8外显子双重突变）的晚期NSCLC病例，发现PDO药敏仅对于其中两个有较好的预测性，提示对这些患者的临床用药指导作用有限。 结论（1）在使用第一代EGFR-TKI治疗的晚期NSCLC患者中，TP53基因的4或7号外显子突变与不良PFS和OS相关，并有更差的疾病控制率。 （2）在接受二代或三代EGFR-TKI一线治疗的晚期NSCLC患者中，无法证实TP53突变与患者的不良预后相关。 （3）在4个病例中PDO药敏检测与临床疗效的一致性不算高，仅仅对其中2个病例有较好的预测作用。普通的PDO药敏检测无法对抗血管生成剂和免疫治疗药物的临床疗效进行预测，需要进一步完善。
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