摘要
骨骼是人体的一种主要组织类型，在机体活动中起着重要作用。而骨密度(BoneMineralDensity，BMD)被认为是骨强度和骨折风险的重要决定因素，也是当今临床用来评估骨质疏松和骨折风险的金标准。骨密度的变化可导致严重的骨相关疾病，如骨质疏松症甚至骨质疏松性骨折。骨面积或骨大小(BoneSize，BS)在近年的相关研究中被认为是影响骨强度和导致骨质疏松性骨折的另一重要因素。这两种性状在骨质疏松症(Osteoporosis)的发生中起到了重要作用，且它们在个体之间的不同均主要由遗传引起，其遗传机理相互关联。目前，针对骨密度的相关研究较多，而对骨面积以及二者共同的遗传机理的认识仍然比较匮乏，亟需进一步的研究。本论文以鉴定骨密度和骨面积共同遗传易感位点为主要目标，开展了相关研究。 研究目的 本章研究旨在鉴定与髋部骨密度(Hipbonemineraldensity，HBMD)和髋部骨面积(Hipbonesize，HBS)同时相关的多效性遗传易感位点，并对鉴定的变异位点进行功能注释，以探宄相关基因在HBMD和HBS变异中的作用模式。 研究方法 本章研究使用双变量全基因组关联分析研究(BivariateGenome-wideAssociationAnalysisStudy,BivariateGWAS)方法，以HBMD和HBS为研究表型，在由来自5个不同样本的6，175名参与者组成的发现样本中进行了双变量GWAS研究，鉴定与表型显著相关的易感位点。随后，在由来自UKBiobank(N=426，824)和deCODE(N=28，954)的数据组成的重复验证样本中进行了重复验证，并对验证成功的结果进行了进一步的功能注释，以探索相关基因在研究表型的变异中所起到的潜在作用机制。 研究结果 本研究在全基因组显著性水平(p=5.0×10-8)上，在发现样本中鉴定了2个遗传基因座，并在验证样本中成功重复验证。2个基凶座分别是2q37.1，代表SNP为rs7575512，发现样本中p值为1.49×10-10，验证样本中p值为0.05;6q26，代表SNP为rs1040724，发现样本中p值为1.95×10-8，验证样本中p值为0.03。功能注释结果显示，鉴定出来的SNP在巨噬细胞、淋巴母细胞、外周血单核细胞等骨发育相关细胞系中有cis-eQTL(cis-expressionquantitativetraitloci)活性和增强子活性，相关功能机制也在先前的动物研究中被证实。这些证据表明，研究鉴定的遗传变异位点在骨形成中发挥了重要的生理作用。 结论 通过对HBMD和HBS进行了双变量GWAS研究，我们鉴定了2个多效性遗传易感位点，并进行了功能注释。我们的研究发现加深了大家对HBMD和HBS的共同遗传结构的了解，并进一步增强了对骨质疏松性骨折潜在机制的理解。
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