摘要
阿尔兹海默症(AD)，又称老年痴呆症，是严重威胁人类健康的中枢神经系统退行性疾病。AD起病隐匿，呈进行性发展，临床表现为认知障碍、渐进性记忆障碍和精神行为异常等，直至失智失能。据世卫组织报道，2019年全球约有5000万痴呆患者，其中阿尔茨海默症为最常见的类型。我国的阿尔茨海默症患者约占全球患者总数的25％，给家庭和社会造成重大负担。然而目前为止，阿尔兹海默症并无有效的治疗及预防药物。开发治疗AD的新靶点、新方法具有重要意义。 AD患者大脑病理改变呈弥漫性脑萎缩，以β-淀粉样蛋白沉积造成的Aβ斑块、Tau蛋白异常磷酸化引起的神经纤维缠结及神经元和突触的丢失为主要特征。Aβ斑块会诱导小胶质细胞的过度激活，并引发小胶质细胞功能障碍最终导致病情恶化。近来，单细胞测序技术发现，在AD大脑中存在一些小胶质细胞亚型，其Tmem119的表达发生重要变化，可能与AD发生、病理及病程关系密切。因此，我们将进一步研究这些细胞的特性、空间分布及功能改变，并希望通过调控Tmem119建立治疗AD的新手段。 我们发现，在AD模型小鼠(5×FAD)大脑中，这些不表达Tmem119的小胶质细胞围绕在淀粉样沉淀斑块周围，呈激活状态，吞噬功能严重缺陷。在体外，Aβ能够诱导小胶质细胞中Tmem119表达量下降，在小胶质细胞中过表达Tmem119，能够增强小胶质细胞吞噬及降解Aβ的能力。进一步研究发现，Tmem119能够与Aβ结合，表明这种调控作用是直接的。在AD小鼠模型中调控Tmem119的表达，结果显示Tmem119的表达能够显著改善5×FAD小鼠的认知与记忆障碍。通过药物筛选，我们发现一种能够增加斑块周围的小胶质细胞Tmem119的表达量小分子药物Kartogenin，能够使早期和晚期AD小鼠模型脑内的Aβ斑块均能显著减少，并能改善小鼠的学习记忆能力。 前期研究显示，静脉注射一定数量的间充质细胞，能改善AD小鼠的症状。为此，我们利用人胚胎干细胞分化而来的类间充质免疫调控细胞(IMRCs)移植，研究其对阿尔兹海默症模型小鼠的治疗作用及机制。我们将IMRCs分别通过尾静脉注射和侧脑室注射给3个月大的5×FAD小鼠，并定期进行了行为学、电生理和AD相关病理学检测。5×FAD小鼠6个月大时，会出现认知与记忆缺陷。IMRCs通过尾静脉注射能够显著改善5×FAD小鼠的学习和认知能力。IMRCs注射并未对斑块沉积和Bace1基因表达有明显影响，但对其周围的小胶质细胞产生重要影响，活化程度减弱，Tmem119表达改善，炎症反应水平减低。 本研究发现AD中Aβ斑块周围一种新类型的小胶质细胞，发现了TMEM119对其功能调控的机制，并依此筛选了对AD有预防和治疗作用的小分子药物-Kartogenin。同时我们也探究了一种干细胞来源的治疗AD的细胞策略。我们的工作对于防治AD具有重要意义。
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