摘要
恶性肿瘤是当今对人类生命健康威胁最大的疾病之一，发病年龄日趋年轻化，死亡率居高不下。目前肿瘤治疗的主要手段有手术治疗、放射治疗和化学药物治疗。肿瘤患者治疗的过程中，多药耐药（MDR）现象是导致化疗失败的主要原因之一。肿瘤细胞产生MDR的机制较为复杂，主要机制之一是在细胞膜上过表达具有外排作用的ABC转运蛋白。因此，寻找和开发新的抗肿瘤药物以及高效、低毒、特异性强的MDR抑制剂成为了近年来抗肿瘤研究的热点。 冬凌草甲素是从唇形科香茶菜属植物冬凌草中分离得到的一类贝壳杉烯二萜类天然产物，具有抗炎、抗菌、抗氧化、抗肿瘤等多种生物活性。研究表明冬凌草甲素具有抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、降低肿瘤细胞内端粒酶活性、抗突变等作用，对多种恶性肿瘤有一定的疗效。尽管冬凌草甲素在肿瘤治疗中具有良好的安全性，但由于其抗肿瘤活性和水溶性差、生物利用度低、代谢不稳定及作用机制尚不明确等缺点，使其临床应用受到了限制。因此本论文结合冬凌草甲素已有的研究结果，通过在C-14位羟基引入不同侧链、用DAST试剂对C-6、C-7位羟基进行重排以及改造α,β-不饱和羰基等方法对其进行结构修饰，在提高衍生物抗肿瘤活性的同时降低毒性。本论文共设计合成了24个新型的冬凌草甲素衍生物，所有化合物经过均核磁共振氢谱、碳谱、高分辨质谱验证。对所有化合物测试了抑制三阴性乳腺癌细胞MDB-MB-231的生物活性，其中大部分化合物表现出显著的抗肿瘤活性。 研究表明，黄酮二聚体类化合物可以抑制DOX外排，恢复细胞内DOX浓度，具有显著逆转乳腺癌干细胞CD24-/44+MCF7多药耐药的作用。但其作用机制和靶点尚不明确。因此本论文结合黄酮二聚体类化合物研究结果，将两种黄酮类化合物通过与不同的聚乙二醇连接臂连接，同时在分子中引入光活化反应性化学基团双吖丙啶，设计合成了4个新型的黄酮二聚体类光亲和探针。所有化合物均经过核磁共振氢谱、碳谱的确认。
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