摘要
氟苯尼考（Florfenicol,FFC）是新型动物广谱抗菌剂，其具有吸收快，分布广，代谢速率快，抗菌效果好，安全范围广，毒副作用低，不易产生耐药性等优点，现已被广泛应用于牛、羊、猪、水产及禽类等动物的细菌性疾病的防治。FFC在生物药剂学分类系统（BiopharmaceuticsClassificationSystem,BCS）中属于第Ⅱ类的低溶解性、高渗透性药物，极微溶于水，影响了其使用。 本研究旨在采用乳化溶剂挥发法制备氟苯尼考纳米晶（Florfenicolnanocrystal,FFC-NC），通过单因素试验优化制备工艺，并对制得的FFC-NC进行物理表征及生物利用度评价。以期使氟苯尼考以纳米晶的形式发挥药效，改善其在水中的溶解度及其他物理性能，提高其生物利用度。 1.FFC-NC的研制及工艺优化 通过单因素试验对FFC-NC的制备工艺进行优化，以氟苯尼考纳米混悬液的粒径大小作为筛选的主要参数对6个影响因素进行考察。结果得出，FFC-NC制备的最佳条件为：有机相与水相体积比为1∶2，泊洛沙姆188的浓度为5‰，匀浆速度和时间分别为7000r/min和5min，匀质压力和次数分别为300bar和3次。利用最佳条件制备得到的FFC-NC平均粒径为226.1±11.3nm，多分散系数（PDI）平均值为0.29±0.03。FFC-NC的粒径分布在141.8~243.0nm范围内，表明其粒径分布范围窄。 2.FFC-NC的理化性质表征 对在最优条件下制备的FFC-NC进行包括扫描电镜观察（Scanningelectronmicroscope,SEM）、傅里叶红外光谱分析（Fouriertransforminfraredspectroscopy,FTIR）、X-射线衍射分析（X-raydiffractiondetection,XRD）、差示扫描量热分析（Differentialscanningcalorimetry,DSC）在内的物理表征评价，并对纳米晶的溶解度和溶出度进行测定。SEM结果显示，制备的FFC-NC形态为不规则球体，粒径分布均一；FTIR结果表明，制备过程中FFC与泊洛沙姆188未发生化学作用，氟苯尼考的化学结构未发生改变；由XRD和DSC结果可知，FFC-NC的晶型结构发生了改变。FFC-NC的溶解度为3.156±0.097mg/mL，是原粉溶解度的2.5倍。溶出度试验结果显示，FFC-NC在10min时累积溶出度达到100.17%，FFC的累积溶出度为78.57%。电位测定结果表明，氟苯尼考纳米混悬液的稳定性好。 3.FFC-NC的生物利用度评价 采用交叉试验法对FFC和FFC-NC在鸡体内的生物利用度进行评价，对给药后的鸡在不同时间点通过翅下静脉采血，利用高效液相色谱法（Highperformanceliquidchromatography,HPLC）测定血浆中FFC的含量。利用DAS2.0处理数据，GraphPadPrism8.0绘制药时曲线，IBMSPSSStatistics25.0分析药动学参数的差异性。结果显示，本试验所建立的高效液相色谱法色谱图基线平稳，血浆峰与氟苯尼考峰完全分离。回收率和精密度均符合测定要求，重复性好，适用于鸡血浆中FFC含量的测定。药动学参数结果显示，与FFC组相比，FFC-NC组的达峰时间Tmax为(0.875±0.137)h，峰时缩短，药时曲线下面积AUC(0-∞)和峰浓度Cmax分别为(23.957±2.338)μg/mL·h和(8.249±0.713)μg/mL，FFC-NC组的相对生物利用度是FFC组的3.6倍。结果表明，FFC-NC的药动学特征较FFC均有明显改善。 试验结果表明，本试验采用的乳化溶剂挥发法制备的FFC-NC粒径小且分布范围窄。物理表征结果显示，FFC-NC的化学结构未发生改变，晶型结构发生改变。采用乳化溶剂挥发法将FFC制备成纳米晶，其溶解性能得到提升，生物利用度得到改善。本研究突破了FFC-NC的传统制备技术，为FFC的增溶提供了新思路，对于FFC的兽医临床使用具有重要意义。
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