摘要
飞行肌表型变异在高原鸟类的运动与产热中扮演重要作用。然而，调控表型变异的基因与代谢基础尚不清楚。本文整合了表型组、转录组和代谢组等方法确定了高原鸟类飞行肌变异的调控与代谢基础。表型组揭示所有高原鸟类在肌肉氧化能力，毛细血管密度和线粒体丰富度上都有显著增强。相应地，转录组分析发现与表型变异相关模块的差异表达基因富集于血管发育，肌肉结构发育和线粒体组织等信号通路。尽管高原物种有相似的表型与功能富集，但是不同的调控机制推动这些相似性状的出现，一定程度上体现了物种不同的高原适应时间。重要的是，通过激活胰岛素信号通路提高胰岛素敏感性与葡萄糖利用是高原鸟类共享的代谢基础，这对高原鸟类增强飞行肌氧化能力，维持代谢稳态十分重要。此外，脂肪酸合成与氧化在具有较长进化历史的物种中被发现，这不同于短期高原进化物种的酮体代谢。这些发现为理解高原鸟类飞行肌表型变异的调控机制与代谢基础提供了重要参考。 在低氧条件维持肌肉总量有利于葡萄糖稳态与全身代谢;然而，低氧通常会造成特异性肌肉损伤所致的不自然体重降低（即恶质病）。因此，理解肌肉低氧抗性的趋同生理与遗传机制具有潜在医学作用。本文报道了并实验验证了高原鸟类飞行肌低氧抗性的共享代谢机制，即通过增强胰岛素敏感性促进葡萄糖稳态，低氧消耗与相对活动，并抵抗肌肉萎缩避免体重减轻。相反，低海拔鸟类在低氧环境中会表现恶病质引起的肌肉萎缩，葡萄糖不耐受和高能消耗。这种适应性机制来自于BNIP3L基因，和METTL8基因的趋同突变。表型与SNPs关联分析发现METTL8编码区两个突变与体重和肌肉重量显著相关，并且纯合高原基因型个体MEF2C表达量显著上调，METTL8可能调控MEF2C基因表达，并增强肌肉低氧抵抗。此外，高原鸟类与肌肉生理和自噬有关的差异表达基因（如MEF2C，WIPI2和BNIP3）在癌症诱导肌肉萎缩的小鼠中表达模式相反，表明高原可能作为研究癌症恶病质的模型。总而言之，本研究结果表明高原鸟类飞行肌在低氧抗性上具有趋同的生理与遗传基础，并且可能为癌症引起的肌肉萎缩提供医学参考。
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