摘要
肿瘤微环境支撑肿瘤细胞生存，常伴有乏氧、弱酸性、高浓度谷胱甘肽(GSH)、双氧水(H2O2)及催化酶等特征，促进肿瘤的生长及转移。并且肿瘤微环境还会显著地抑制常规放化疗、光学治疗、动力学治疗以及新兴的免疫治疗等各种治疗手段的疗效。近年来，随着纳米科学技术的飞速发展，设计和制备多功能纳米材料用于调控肿瘤微环境及增强肿瘤治疗吸引了研究者的极大兴趣。纳米材料特殊理化性质可以有效地调控肿瘤微环境，旨在通过改变肿瘤弱酸、乏氧、高活性氧等微环境生理特征，在不带来副作用的同时，增强肿瘤对各种治疗策略的响应。基于此，本博士论文主要针对肿瘤微环境特殊的生理特征，设计制备了多种用于微环境调控的多功能无机纳米材料，并系统研究了这些纳米材料在增效肿瘤治疗方面的性能，旨在开发高效且生物安全性好的新型肿瘤治疗手段。 主要研究结果概括如下: 1、核壳结构TaOx@MnO2纳米复合材料改善肿瘤乏氧增强放射(RT)治疗研究。在该工作中，我们利用MnO2催化H2O2分解产生O2及高原子序数元素Ta的强X射线吸收性能，通过原位还原法在TaOx的表面生长MnO2纳米壳，制备得到核壳结构TaOx@MnO2纳米材料。该复合材料不仅能够高效地将x射线辐射能沉积在肿瘤内部，还可以分解肿瘤内过表达的H2O2产生O2来改善肿瘤乏氧状态，具有协同增强RT的功能，实现了低剂量X射线辐射肿瘤完全消除的效果。 2、内源GSH激活的MnMoOx纳米探针用于肿瘤微环境响应的光声成像和肿瘤光热治疗研究。在该工作中，我们通过高温有机相热分解法合成了双金属氧化物MnMoOx纳米棒。研究发现，MnMoOx与GSH孵育后，其近红外区光学吸收增加，主要归因于MnMoOx材料中的MoⅥ被GSH还原为MoⅤ而变成蓝色。基于此，我们实现了微环境中内源GSH激活的肿瘤光声成像及肿瘤特异性光热消融。 3、超小MnWOx纳米颗粒消耗肿瘤内源GSH增强声动力治疗研究。在该工作中，我们设计制备了超小氧缺陷型双金属氧化物MnWOx纳米颗粒。研究发现，MnWOx-PEG含有高价态W6+元素具有优异的GSH消耗能力，其自身GSH耗竭性能可以阻断GSH介导的ROS清除行为来增加细胞内氧化应激水平。联合缺陷结构MnWOx-PEG具有高效的US触发ROS生成性能，实现了优异的微环境调控增强声动力治疗效果。 4、基于FeWOx纳米酶的探针用于内源H2O2的比率光声成像研究。在该工作中，我们构建了一种新型的类过氧化物酶FeWOx纳米酶，并利用该酶为载体及催化剂构建一种H2O2激活型的光声成像探针。将底物TMB和内参IR780染料共负载到FeWOx纳米片上，制备得到FeTIR比率型光声纳米探针，实现了内源H2O2激活的肿瘤及炎症的高灵敏比率光声成像。 5、多价态的FeWOx纳米反应器调控肿瘤微环境增强肿瘤放疗及免疫治疗研究。在该工作中，我们构建了具有多价态金属元素(Fe2+/Fe3+和W6+/W5+)的FeWOx纳米片，作为智能级联纳米反应器用于调控肿瘤微环境。研究发现，FeWOx-PEG纳米反应器与内源H2O2反应产生ROS，同时利用高价态的W6+能被GSH所还原，从而可以耗竭GSH并放大局部氧化应激水平。利用材料自身的价态变化实现催化循环。基于其高效的微环境调控，联合X射线实现增强RT，联合αCTLA-4免疫检查点阻断剂可以放大免疫治疗。 6、基于TiH1.924纳米点引发温和光热改善肿瘤乏氧增强声动力治疗研究。在该工作中，我们首次通过液相剥离技术成功地将块状的TiH1.924粉末剥离成超小纳米点。利用TiH1.924材料的强近红外吸收，实现了温和光热效应来增加肿瘤内的血流量及氧供、改善肿瘤乏氧。随后联合TiH1.924纳米点优异的声敏化性能可以实现显著的肿瘤光热联合声动力治疗效果。 总而言之，博士在读期间，本人主要利用肿瘤微环境独特的生理特征，设计制备了一系列多功能纳米反应器用于调控肿瘤微环境，旨在通过改变肿瘤乏氧、过量GSH、高活性氧及免疫耐受等微环境特征，增强肿瘤对各种肿瘤治疗策略的响应，发展了多种基于功能无机纳米材料的肿瘤联合治疗新策略。
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