摘要
化疗仍然是治疗癌症的最普遍的方法。但是，这种治疗方法还存在某些局限性，例如，由于药物在癌细胞和健康细胞之间分布无差别，化学治疗剂往往导致的严重副作用。此外，很多治疗药物的疏水性限制了其临床应用，又由于使用表面活性剂和有机溶剂这些增溶剂带来了呼吸窘迫和静脉刺激等的不良作用。另外，癌症化疗过程中的多药耐药性（MDR）的出现导致了90％的患者的治疗失败和肿瘤复发。因此，开发新的药物递送载体系以将治疗剂输送至作用部位，从而限制它们的不利作用并使治疗结果最大化，在医学和药物上有巨大的需求。在这种情况下，聚合物纳米颗粒可以解决以上药物递送中的大多数问题。这类纳米粒可以用于靶向递送药物以改善生物利用度，维持靶组织中的药物，同时改善治疗剂的稳定性。纳米粒的性质在很大程度上取决于所使用的聚合物。在这些聚合物纳米粒中，基于壳聚糖（CS）的纳米载体作为药物递送系统已受到很多关注。大量的报道显示CS具有无毒，生物相容性和生物可降解特性。壳聚糖具有打开上皮细胞之间的紧密连接并促进药物穿过细胞膜的运输的能力。纳米颗粒的表面电荷和组成是非常重要的性质，可以对包封在纳米颗粒中的药物的药代动力学和药效学行为的改变产生至关重要的影响。为此，我们制备了基于壳聚糖衍生物用于有效抗癌治疗的纳米药物递送系统。 应用碳二亚胺1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）（EDC）介导的偶联反应，我们合成了两种壳聚糖衍生物，即：1）丙烯腈（AN）和精氨酸（Arg）修饰的壳聚糖（CS）（AN-CS-Arg），pH敏感性N-乙酰组氨酸（NAcHis）和精氨酸修饰的壳聚糖（CS）（NAcHis-CS-Arg）。通过红外光谱（FTIR）和核磁共振分析（1HNMR）证实合成的聚合物的结构。临界聚集浓度（CAC）的测定结果表明，合成的聚合物具有低CAC并且倾向于在水性介质中形成自组装纳米颗粒。通过超声法制备了基于缀合物的包埋抗癌药物的纳米粒，同时测定了ζ电位，粒径和药物包埋率等物理化学参数。结果显示三种纳米载体的粒径在 200nm左右，具有低的单分散性（PDI）和高ζ电位值。这些结果提示，以上特征决定了纳米载体在生理下的稳定性，并且将有助于在病灶区的被动积累。观察发现纳米粒的包埋显著改善了姜黄素的水溶性。研究结果提示我们，纳米粒具有亲水的外壳和疏水的核心，水溶性差的药物可以通过疏水相互作用结合到疏水核心中，抗癌药物姜黄素和多柔比星的实验结果证实了这一点。 包埋于AN-CS-Arg纳米颗粒的姜黄素（AN-CS-Arg/CurNps）体外释放曲线显示在生理缓冲液中药物是一种持续释放模式。离体粘膜粘附研究显示AN-CS-Arg/CurNps具有比对照CS-Nps更大的粘膜粘附力。与游离姜黄素溶液相比，AN-CS-Arg/CurNps显示出对HT-29细胞的更强的剂量依赖性细胞毒性。此外，观察到细胞摄取AN-CS-Arg/CurNps中姜黄素的量比高于游离姜黄素。同时，大鼠的体内药代动力学结果证明，AN-CS-Arg/CurNps可显着改善姜黄素的口服生物利用度。 包埋于基于N-乙酰组氨酸（NAcHis）和精氨酸（Arg）修饰的壳聚糖（NAcHis-CS-Arg/DoxNps）纳米粒的多柔比星也呈现出持续的药物释放模式，在酸性pH条件下药物的释放速度加快，这种趋势随着NAcHis的取代程度的增加而变慢。抗癌作用证实，NAcHis-CS-Arg/DoxNps对敏感和抗性MCF-7细胞均呈现剂量和时间依赖性抑制作用。共聚焦显微镜结果显示，细胞摄取量的增加和耐药细胞中的滞留时间的延长是载药纳米粒比天然多柔比星更好的效果。 此外，这些纳米颗粒可以通过促进姜黄素以大于100ng/cm2的皮肤表面积的浓度递送至表皮和增加姜黄素对HaCat细胞的细胞毒性的治疗皮肤癌和源自表皮基底层的其它皮肤疾病的潜力。为了应用于皮肤的药物递送可将纳米粒配制成粘稠的凝胶制剂以增加这些纳米颗粒的流动特性，同时对其均一性、药物释放或皮肤沉积不产生任何影响。将NAcHis-CS-Arg/CurNps分散在凝胶状制剂中，为姜黄素和其它亲脂性药物的局部递送最大限度的减少全身暴露提供了广阔的应用前景。 在我们合成的纳米载体的合成和评价中获得的上述结果表明这些新型载体作为安全，有效和靶向的药物递送系统在抗癌化疗中的巨大潜力。
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