摘要
尼麦角林，一种半合成麦角生物碱衍生物。上世纪70年代，开始进行临床研究应用，它有一个广泛的用途:作为a1-肾上腺素受体拮抗剂，它能通过引起患者血管扩张，提高患者血管动脉和脑部血流量；能够提高胆碱和儿茶酚胺神经递质功能；抑制血小板聚集；有利于脑组织对氧气和葡萄糖的吸收，促进加快脑组织神经元的新陈代谢活动，与此同时还具备神经营养和抗氧化以及炎症因子的性能。因而在临床上主要用于治疗因周围血管供血不足引起的慢性脑功能不全及老年痴呆等症。因其良好的药效活性，尼麦角林的市场前景广阔。 在本篇论文中我们通过前期文献调研，首先分析对比了尼麦角林合成工艺路线，从收率，环境友好程度，步骤长短，反应条件的温和程度，后处理难易程度等方面考虑，选取其中一条路线进行深入研究优化；即以麦角醇为起始原料，经光化学反应，甲基化反应和缩合反应三步合成得目标产物尼麦角林。我们对尼麦角林的合成工艺进行了小试优化，在对10a-甲氧基-二氢麦角醇(中间体一)合成优化中，在保证收率前提下，我们把催化剂硫酸的使用量从22倍当量降到了5当量，甲醇的使用量从30倍当量降到7当量。大大降低了原料成本,中间体一产品的纯度也达到97%。甲基化反应时，采用熔点较高的酰胺类极性非质子溶剂，使反应温度可以降至20℃以下，以避免醇甲基化产物的生成，反应产物杂质少，且原料反应完全，用少量的丙酮打浆，产品纯度可达97.5%。在对第三步缩合反应的优化中，我们用CDI代替原研路线中的缩合试剂DCC，与原研路线相比，不仅降低原料成本，提高收率，而且简化后处理操作。最后经丙酮精制后得到尼麦角林的成品纯度，经HPLC测定纯度为99.5%。 我们对尼麦角林的合成路线进行了优化，得到了各步反应的最佳反应收率的条件，我们又尝试对尼麦角林的原路线进行改进研究：首先将麦角醇溶于非质子溶剂中，与甲基化试剂进行甲基化反应生成1-甲基麦角醇，然后1-甲基麦角醇与甲醇在硫酸的催化下进行光化学反应，制得1-甲基-10a-甲氧基光麦角醇（中间体二）。最后，中间体二与5-溴烟酸进行缩合反应，制得尼麦角林。改进后的尼麦角林合成路线与原路线相比，不仅缩短了反应时间，而且收率纯度方面明显提高。 优化后的尼麦角林的工艺路线：无需惰性气体保护，酸用量小，产品质量好，收率高，反应副产物易回收利用，产品最终产率能达到50%以上，产品纯度99%以上，适合规模化生产尼麦角林。
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