摘要
蛋白质稳定性和蛋白质-蛋白质相互作用对于活细胞能够执行正常功能至关重要，参与了细胞中许多重要的生命过程。错义突变可以通过影响蛋白质稳定性或蛋白质-蛋白质相互作用，致使蛋白质的功能削弱或丧失，从而导致许多疾病的发生。因此需要开发估计和解释错义突变对蛋白质稳定性和蛋白质-蛋白质相互作用影响的方法。本次研究中，我们开发了PremPS和MutaBind2预测方法，分别通过计算错义突变对蛋白质折叠自由能和蛋白质-蛋白质结合亲和力的变化来定量预测错义突变对蛋白质稳定性和蛋白质-蛋白质相互作用的影响。PremPS由10个基于进化和结构的特征组成，在包含～5000个具有相同数量的增加和降低蛋白质稳定性的突变数据集上进行参数优化。通过在9个基准数据集上综合比较PremPS和其他30种计算方法的预测准确性，证实PremPS始终优于其他方法，并显示出在评估增加蛋白质稳定性突变的影响方面有相当大的改进。MutaBind2仅由7个特征组成，其中最重要的特征描述了蛋白溶剂化能、突变位点的进化保守性以及复合物和每个相互作用蛋白的热力学稳定性。MutaBind2可预测单个和多个突变对蛋白质-蛋白质相互作用的影响，分别在由-4000和～2000个突变组成的平衡数据集上进行训练。与其他方法相比，MutaBind2的预测准确性显著提高，尤其是对增强蛋白质-蛋白质结合亲和力突变的预测效果。PremPS和MutaBind2可用于发现功能上重要的变体、揭示功能影响的分子机制以及设计新的蛋白质和蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂。PremPS和MutaBind2可在https://lilab.jysw.suda.edu.cn/research/PremPS/和http://lilab.jysw.suda.edu.cn/research/mutabind2/上免费获得，计算速度快，允许进行大规模的突变扫描。
NETL