摘要
目的：将依托咪酯制备成静脉注射亚微乳制剂，确定制备工艺参数、优化处方组成，并进行体内外质量评价、药代动力学和组织分布研究。 方法：测定依托咪酯的溶解度、油水分配系数（logP）和原料药稳定性，为制备亚微乳制剂提供数据支撑；采用高压均质法制备依托咪酯亚微乳，通过单因素实验确定制备工艺参数，并筛选出油相和乳化剂的种类及用量范围，将其作为变量设计响应面实验，建立变量与响应值之间的数量关系，筛选出优化处方；对该优化处方制备的依托咪酯亚微乳进行质量评价，包括粒径及多分散指数（polydispersityindex,PDI）、ζ电位、pH值、载药量、包封率、渗透压、粘度和体外释放情况及稳定性实验，并进行溶血实验和血管刺激性实验，考察是否具有注射安全性；尾静脉注射大鼠体内后分别测定依托咪酯在血液中的药物浓度和在各组织中的分布情况，与依托咪酯丙二醇注射液比较在体内的异同。 结果：依托咪酯在水溶液中的溶解度非常小，不能满足载药量的要求，logP值为2.27±0.07，是一种亲脂性药物，在注射用大豆油（SO）、精制玉米油、蓖麻油和中链甘油三酯（MCT）中易溶，适合制备成亚微乳制剂。高压均质压力确定为15000PSI，循环数为6个，在121℃条件下灭菌15min。结合油相筛选的单因素实验，确定油相为SO与MCT混合物（1:1,w/w），乳化剂选择蛋黄卵磷脂和泊洛沙姆188（F68），以复合油相的用量（5%～30%）、蛋黄卵磷脂的用量（0.6%～1.8%）、F68的用量（0.1%～0.5%）为变量实施中心复合设计响应面实验，测定每个试验处方的粒径和包封率，以这两个参数的归一值作为响应值。筛选出的优化处方为依托咪酯0.2%（w/v），油相10.07%（w/v，SO和MCT质量比1:1的混合物），蛋黄卵磷脂1.56%（w/v），F680.34%（w/v），油酸钠0.05%（w/v），甘油2.25%（w/v），优化处方的粒径及PDI、ζ电位、pH值、载药量、包封率和渗透压、粘度分别为168.0±0.3nm，0.108±0.028，-36.4±0.2mV，7.63±0.07，2.00±0.01mg·mL-1，97.6%±0.2%，292±2mOsmol·kg-1，2.33±0.04mm·s-2。稳定性实验表明该自研制剂可在4±2℃下避光储存12个月。在体外释放实验中，与依托咪酯丙二醇注射液相比，自研亚微乳制剂在释放介质磷酸盐缓冲溶液（pH值为7.4）和生理盐水中的释放均较慢，注射液在1h时累计释放率接近95%，而亚微乳在12h时的累计释放率均小于85%。溶血实验中亚微乳组未出现红细胞破裂现象，注射部位无红肿反应，对血管的刺激性较小。在大鼠体内的药代动力学参数与丙二醇注射液相比无统计学差异（Pgt;0.05）。但亚微乳微粒改变了在大鼠体内的组织分布，亚微乳组中肝、脾、肺组织的AUC0-∞分别是注射液组的2.56、1.58、1.73倍，在脑、心中的浓度小于注射液组，有利于患有心脑血管疾病的患者应用。 结论：成功制备了依托咪酯静脉注射亚微乳，并具有良好的体内外特性，稳定性好，安全性高，可为依托咪酯亚微乳的发展提供可靠的数据参考。
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