摘要
糖脂代谢病（GlucolipidMetabolicDisorders，GLMD）这一创新理论是由郭姣教授首创，它是一种以糖、脂代谢紊乱为特征，由遗传、环境、精神等多种因素参与的复杂性疾病。参芪降糖颗粒作为一种中药复方制剂，具有“多成分-多靶点-多途径”的作用特点，前期研究发现参芪降糖颗粒具有改善糖脂代谢紊乱作用，然而其药效物质基础及作用机制尚未得到深入研究。本研究拟开展参芪降糖颗粒的化学物质基础、网络药理学及短链脂肪酸靶向代谢组学研究，探讨其治疗糖脂代谢病的作用机制。 目的： 阐明参芪降糖颗粒药效物质基础，研究其治疗糖脂代谢病的作用机制。 方法： 建立参芪降糖颗粒指纹图谱，利用超高效液相色谱-串联四级杆飞行时间质谱联用（UPLC-Q-TOF-MS）技术和气相色谱-质谱联用（GC-MS）技术鉴定参芪降糖颗粒中的非挥发性成分及挥发性成分。通过网络药理学及短链脂肪酸靶向代谢组学研究参芪降糖颗粒治疗糖脂代谢病的作用机制。 结果： 1、参芪降糖颗粒物质基础结果 （1）参芪降糖颗粒指纹图谱研究结果 通过建立参芪降糖颗粒的UPLC指纹图谱共获得44个共有峰，24批参芪降糖颗粒的相似度均大于0.95以上，表明24批参芪降糖颗粒的质量一致性较好。 （2）参芪降糖颗粒化学成分定性研究结果 利用超高效液相色谱-串联四级杆飞行时间质谱联用（LC-MS）技术鉴定出132个化合物，主要包括皂苷类、黄酮类、木脂素类等；利用气相色谱-质谱联用（GC-MS）技术鉴定出86个挥发性成分，包括烃类、醇类、醛类，酚酸类，木脂素类，脂肪酸类等。 2、参芪降糖颗粒治疗糖脂代谢病的作用机制结果 （1）网络药理学结果 网络药理学及分子对接结果显示，GinsenosideRh1、GinsenosideRh4与TNF、ACE；AcetylalisolB、Pachymicacid与ACE、CETP；Calycosin-7-glucoside、Tiliroside与ALB、PPARγ、LDLR、PPARα结合活性较好，是参芪降糖颗粒治疗糖脂代谢病的潜在药效成分和核心靶点。参芪降糖颗粒通过调控神经内分泌失调、胰岛素抵抗、炎症等相关的靶点及通路，发挥治疗糖脂代谢病的作用。 （2）短链脂肪酸靶向代谢组学结果 大鼠粪便中共检测出8种短链脂肪酸(SCFAs)，与正常组相比，模型组乙酸、丙酸、丁酸显著性增加，异丁酸、异戊酸显著减少，戊酸、己酸、庚酸均无显著性变化，经参芪降糖颗粒高剂量治疗后，异戊酸显著升高。 结论： 本研究建立了参芪降糖颗粒指纹图谱，并进行全面定性分析，为本品种的深入开发利用提供研究基础。从网络药理学角度初步解析参芪降糖颗粒治疗糖脂代谢病的“多成分、多靶点、多通路”的整合方式及作用机制，分子对接发现GinsenosideRh4与ACE，Calycosin-7-glucoside与PPARα，tiliroside与PPARγ结合活性比阳性药物Benazepril与ACE，Lifibrate与PPARα，Rosiglitazo与PPARγ的分子结合活性高，有望成为降压、降脂、降糖的新药物。短链脂肪酸靶向代谢组学研究发现高剂量参芪降糖颗粒能够明显增加2型糖尿病（Type2diabetesmellitus，T2DM）大鼠粪便中异戊酸的含量。综上所述，本研究提示参芪降糖颗粒可能通过调控胰岛素抵抗，炎症反应以及肠道中SCFAs特别是异戊酸的代谢来改善糖脂代谢病的糖脂代谢和维护肠道环境稳定，为参芪降糖颗粒治疗糖脂代谢病作用机制提供了新思路及实验基础。
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