摘要
肺癌是全球死亡的主要原因之一，由于其复杂的微环境，仍难以治疗。肿瘤微环境不仅有助于肿瘤的繁殖、侵袭和转移，而且使药物难以穿透肿瘤深部组织，降低药物浓度并导致获得性耐药。 顺铂（CISP）是一种广泛用于恶性肿瘤治疗的经典药物，但因其严重的毒副作用（肾毒性及神经毒性等）和耐药性限制其临床的广泛应用。为了减少药物的毒副作用，研究者们开发了几代铂类药物但仍存在一定的毒副作用。肾脏的肾清除阈值在4-5nm左右，则意味着较大粒径的粒子不会被清除。Kataoka及其同事报道30nm以下的颗粒对渗透性较差的肿瘤具有更好的穿透性，Jain等人也证明粒径约为12nm的纳米颗粒是肿瘤治疗的理想粒径因为其较优的肿瘤组织渗透性。因此开发粒径较小（~8-20nm）的顺铂纳米制剂是用于肺癌治疗较好的候选者。 日本Plummer博士研发的NC-6004是通过聚合物的羧基与顺铂发生络合生成，目前在美国进行III期临床试验。然而，NC6004只有约20%的粒径小于20nm，因此这并不是最佳的粒径范围，优化纳米药物的粒径至关重要。 基于上述考虑，本课题通过优化载体材料合成了分子量较小的MPEG2000-P(Glu)646嵌段共聚物。PEG是一种亲水性的生物相容性聚合物，可以改善血液中纳米颗粒的循环时间。此外，Schottler等人证明PEG2000具有更好的抑制蛋白质的吸附作用。我们假设具有较小疏水段的MPEG2000-P(Glu)646为载体可以制备出粒径较小的顺铂纳米胶束(CISP-NP)。为了验证上述假设我们采用动态光散射仪、透射电子显微镜、原子力显微镜以及X单晶衍射仪进行详细表征。X单晶衍射以及红外光谱结果显示，CISP被包裹进胶束核心，以更加稳定的状态存在。透射电镜显示胶束粒径相对均一，外观圆整。CISP-NP75%的的粒径在8-20nm。高效液相色谱法（HPLC）和电感耦合等离子体原子发射光谱仪（ICP-AES）分别测得载药量为28.54%和27.82%，包封率为85.63%和83.47%。CISP-NP对Lewis肺癌（LLC）细胞的体外生长抑制作用与游离CISP相当。细胞周期结果证实CISP-NP比游离的CISP更有效的阻滞细胞于G2/M期。此外，组织病理学评价表明，在LLC细胞系的小鼠模型中CISP-NP的抗肿瘤效果优于游离CISP而且没有明显的毒副作用。这些数据表明，CISP-NP是应用于临床治疗肺癌比较有前景的顺铂纳米制剂。
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