摘要
有丝分裂过程中染色体的正常分离是细胞增殖和维持基因组稳定性的基础，染色体分离异常可导致细胞非整倍体的形成，导致染色体不稳定性（Chromosomeinstability,CIN）表型的产生和肿瘤的发生发展。染色体乘客复合物（Chromosomepassengercomplex，CPC）是染色体分离最重要的调节因子之一，CPC复合物由激酶组分AuroraB和靶向组分Incenp、Survivin、Borealin组成。在有丝分裂过程中，CPC复合物的动态定位能够有效地磷酸化特定空间底物，例如H3S10（组蛋白H3第10位丝氨酸，HistoneH3Serine10）、H3S28（组蛋白H3第28位丝氨酸，HistoneH3Serine28），进而调控染色体凝集、动粒与微管错误连接的纠正、纺锤体组装检查点和胞质分裂。然而目前关于CPC复合物的活性是如何被严格限制在M期的分子机制，目前尚不清楚。 本研究发现CPC复合物底物H3S28的邻近位点H3K27me3（组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化，HistoneH3Lysine27trimethylation）修饰水平在有丝分裂中呈动态变化，为了进一步探究H3K27me3是否具有调控有丝分裂的功能，本研究围绕H3K27me3在有丝分裂中的动态修饰，对其发生机制和作用机制展开研究，主要取得以下研究结果： H3K27me3修饰水平在有丝分裂过程中呈动态变化，在S期末开始降低，分裂前期达到最低水平，分裂中期又恢复到S期水平。H3K27me3的动态变化与其甲基转移酶EZH2在S期末至分裂前期的蛋白水平降低有关。过表达或敲降EZH2打破H3K27me3动态变化，会导致染色体错误分离，包括染色体凝聚异常、染色体排列错误、滞后染色体、多极纺锤体和染色体桥等异常现象。在作用机制方面，我们发现有丝分裂过程中H3K27me3的动态变化是分裂期CPC催化H3磷酸化所必需的，包括H3S10p（组蛋白H3第10位丝氨酸磷酸化，HistoneH3Serine10phosphorylation）和H3S28p（组蛋白H3第28位丝氨酸磷酸化，HistoneH3Serine28phosphorylation）；第一，H3K27me3与有丝分裂标志性修饰H3S10p、H3S28p不能在M期发生共修饰；第二，H3K27me3与H3磷酸化修饰水平呈负相关；第三，H3K27me3修饰影响CPC复合物亚基AuroraB、Incenp、Survivin在H3上的定位和互作，进而影响AuroraB激酶活性，调控有丝分裂染色体分离。 综上，本研究发现在有丝分裂期H3K27me3修饰水平降低，是CPC复合物正确定位和AuroraB发挥催化活性所必需的。本研究创新性地发现了H3K27me3具有染色体分离调控的新型功能，揭示了CPC复合物活性调节的新机制，对深入认识有丝分裂的精细调控机制和研究肿瘤发生发展机制及治疗方法具有重要意义。
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