摘要
研究目的:矽肺是由吸入大量二氧化硅颗粒引起的，表现为肺部炎症、肺纤维化和肺功能障碍。目前国内外均没有针对矽肺病肺纤维化特效的治疗药物。应用于特发性纤维化(IPF)的新药吡非尼酮具有抗纤维化特性，但其在矽肺中的治疗作用缺乏全面有效评估。因此，本课题拟观察评估吡非尼酮对矽肺小鼠的抗炎抗纤维化作用。而矽肺目前缺乏公认的动物建模方法且病理生理过程尚不清楚，因此本研究首先探究动物最适造模条件，探索矽肺病理生理发展规律。 研究方法:用气管滴注法分别对Wistar大鼠和C57BL/6J小鼠进行造模，大鼠用单一剂量（50mg/只）多时间点（5天、10天、15天和30天），小鼠用多剂量（4mg/只、8mg只、12mg/只和16mg/只）多时间点（3周、6周和9周）。不同组别收鼠后分别评估肺功能、右心功能、炎症程度和纤维化程度，随后用无监督聚类分析的方法分析所有指标，根据指标将不同样本归类，从而阐明每个阶段的病理生理学特征。同样，用气管滴注法（12mg/只）对雄性C57BL/6J小鼠建立矽肺模型，分别在造模后第2天（早期模型）和第14天（纤维化期模型）开始灌胃给药，连续给药4周。不同组别收鼠后分别评估肺功能、右心功能、炎症程度和纤维化程度进行药物效果评价。 研究结果:我们发现二氧化硅暴露对大鼠的损伤有时间依赖性，而暴露剂量比暴露时间对矽肺小鼠的影响更大。对所有指标进行无监督聚类分析，发现大鼠和小鼠都可以归为4类:正常期、炎症期、进展期和纤维化期。炎症期肺部炎症明显，出现轻度纤维化和肺功能障碍;进展阶段肺功能障碍明显，而肺部炎症和纤维化持续恶化;纤维化期肺纤维化程度和肺功能不全程度显著恶化，但炎症不再继续恶化。在早期用药模型和纤维化期用药模型中均观察到，与模型对照组相比，用药组肺容量增加，右心功能改善，炎症和纤维化反应减轻。肺泡灌洗液中炎性细胞的数量显著降低，促炎细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6的表达和分泌均减少。此外，吡非尼酮干预后肺组织中羟脯氨酸含量降低，COL-I及其相关蛋白FN含量显著降低。且上述结果在纤维化期模型中高、低剂量间差异有统计学意义。 研究结论:毗非尼酮可以缓解矽肺小鼠的肺功能障碍、右心功能障碍，延缓肺炎症和纤维化进展，纤维化期矽肺用高剂量(400mg/kg)吡非尼酮效果更好。我们的研究为吡非尼酮成为矽肺治疗用药提供了依据。
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