摘要
尼群地平属于二氢吡啶类钙拮抗剂，作为一种钙离子通道调节剂，临床应用于高血压、心绞痛、心率失常等心脑血管疾病的治疗，是国家基本药物中的心血管系统用药。本论文进行了尼群地平的合成、优化、精制工艺以及尼群地平的质量控制研究，旨在寻找一种更加高效、低成本的工艺方法。通过工艺优化来提高产物纯度与收率，缩短反应时间，以此降低生产成本。 (1)以乙酰乙酸甲酯和氨气为原料，通过氨化反应得到化合物3-氨基-2-丁烯酸甲酯，并采用单因素实验对最优工艺条件进行探索。以甲醇作为氨气载体和反应溶剂，在10℃之内，氨气与乙酰乙酸甲酯的物质的量之比为5∶1，得到的产物收率为96%。后处理方法采用多次冷冻析晶，所得产品纯度较高，不需要经重结晶可直接作为反应原料用于最后一步反应。并通过熔点、红外、紫外、液相、核磁等分析手段对产物进行了表征，建立了该产品的纯度测试方法。 (2)以乙酰乙酸乙酯和间硝基苯甲醛为原料，通过缩合反应得到化合物3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸乙酯，0℃下，以浓硫酸和无水硫酸钠同时作为反应的催化剂催化脱水，浓硫酸、无水硫酸钠与原料间硝基苯甲醛、乙酰乙酸乙酯的物质的量之比为0.03∶1∶1∶1时，反应可在6h内结束。对催化剂的筛选进行了讨论分析，筛选出了新型高效催化剂无水硫酸钠，产品收率可达97%，大大缩短了反应时间，提高了产品收率及纯度。同时探索了3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸乙酯的质量控制工艺，所得产品经甲苯重结晶后纯度可达到99.7%。并对3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸乙酯的顺反异构体进行研究，从所得产物中分离出的黄色油状物质经表征为其顺式结构，讨论了不同温度、催化剂的量等对其顺反结构含量的影响，温度越高，浓硫酸的加入量越多，所得产物中其顺式结构含量就越多，通过控制反应温度及催化剂的量可控制其顺式结构的生成量。 (3)由3-氨基-2-丁烯酸甲酯和3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸乙酯经过环合工艺得到4-(3-硝基苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧基-3-甲基-5-乙基酯，即尼群地平，以甲苯作为反应溶剂，在90℃避光回流8h，得到尼群地平收率为97%。同时研究了尼群地平的精制工艺，在乙醇中，通过降温析晶可制得纯品。取三批纯品分别按照《中国药典》进行熔点、紫外、红外、干燥失重、滴定以及高效液相色谱分析，结果表明经过精制后所得产品质量能够达到中国药典标准，液相纯度达到了99.9%以上。 对三步合成工艺分别进行了改进，与传统工艺相比，在制备2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯的反应中使用了新的催化剂无水硫酸钠，大大缩短了反应时间，提高了产品收率与纯度，三步总收率可达到90.33%，使得生产成本下降，且无新增三废。分别对目标产物与中间产物质量控制工艺进行研究，控制每一步产品的质量，最终提高尼群地平产品纯度。经工艺优化及质量控制后所得产品，质量得到大幅提升，使得生产成本大大降低。
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