摘要
COVID-19自2020年爆发以来，全球累计确诊新冠肺炎病例已经超过4亿5000万，是全球公共健康的主要威胁，开发预防COVID-19感染的疫苗已成为各国政府及疫苗生产厂商的当务之急。如今，正式批准上市的COVID-19疫苗包括FDA批准的Moderna公司的mRNA-1273疫苗。mRNA-1273是一种由脂质纳米粒(Lipid nanoparticle,LNP)递送的核酸疫苗。随着mRNA疫苗被广泛用于给大众接种，LNP成为了热门的递送系统。LNP的四种成分中，最重要的就是可电离阳离子脂质，它可以直接影响mRNA递送、转染的效率。 从临床实验数据来看，接种mRNA-1273后，出现不良反应的比例远高于接种其他流感疫苗。经过对mRNA-1273疫苗的主要成分的分析，人们猜测Moderna疫苗的毒副作用可能来自于mRNA-1273疫苗LNP中的可电离阳离子脂质SM-102。JK-102，化学名为heptadecan-9-yl(7-((2-hydroxyethyl)(5-(((undecyloxy)carbonyl)oxy)hexyl)amino)octyl)carbonate，是将SM-102中的羧酸酯结构改造为碳酸酯得到的新型可电离阳离子脂质。该设计旨在于改善可电离的阳离子脂质的消除速率，使其在血浆及组织中的消除更快，减少LNP递送系统为mRNA疫苗带来的毒副作用，降低不良反应发生率。 由于JK-102是新型的可电离阳离子脂质，现阶段尚未建立JK-102的绝对定量分析方法，因此本课题以JK-102为研究对象，首次建立基于LC-MS/MS技术的JK-102在大鼠体内定量分析方法，而后进行了JK-102非临床药代动力学研究。 本课题以大鼠为动物模型，建立了JK-102的在大鼠血浆中的定量分析方法，经分析方法确证后，评价了JK-102在大鼠血浆中的药代动力学。研究结果表明：大鼠经肌肉注射给药JK-102后，Tmax为10±1.265h，在体内的吸收较慢。t1/2为3.787±0.804h，CL为28.696±7.485L/h/kg，可以看出JK-102在体内消除较慢，且Vd值较大提示可能存在组织蓄积的情况。而后本课题研究了JK-102在大鼠体内的组织分布情况。研究结果表明：给药5d后，JK-102在肝脏、脾脏中的浓度低于LLOQ，但在肌肉组织中浓度较高。主要原因可能是JK-102在肝脏及脾脏的代谢速率较快，以代谢产物的形式存在于肝脏中，说明JK-102的结构改造提高了在肝脏及脾脏中的代谢速率。肌肉组织中浓度较高表明JK-102经肌肉注射后，在大鼠肌肉中消除缓慢，存在一定的肌肉蓄积情况。最后本课题建立了大鼠尿液及粪便中JK-102的定量分析方法，测定大鼠在肌肉注射后0-120h之间各个时间段采集到的尿液、粪便中的JK-102的浓度。研究结果表明：大鼠肌肉注射后，在各时间段内，大鼠体内的JK-102不以原形的形式在尿液及粪便中排泄，印证了JK-102在肝脏中通过酯酶作用代谢形成相应代谢产物的推测。最后，本课题对JK-102可能的代谢产物进行了结构推测。 综上，本课题进行了JK-102的非临床药代动力学研究，为科学设计LNP载体材料，进行安全性评价提供技术支撑。
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