摘要
背景和目的： PD-1抑制剂为主的新型抗肿瘤药物在食管鳞癌的治疗过程中表现出卓越的抗肿瘤效应，同时也伴随着各种不同类型的免疫相关不良反应。多数只涉及不同PD-1抑制剂和治疗模式之间致免疫相关性甲状腺功能异常（Immune related thyroid dysfunction，IrT）发生率的对比，很少有研究报道IrT发生的影响因素以及临床特征。研究目的：了解本中心IrT的发生率，筛出高危因素，探讨IrT的发生可能机制，为IrT的诊断和治疗提供临床参考依据。 方法： 回顾性分析2019年1月至2021年12月就诊于西南医科大学附属医院胸外科接受PD-1抑制剂治疗的食管鳞癌患者共95例，收集所有患者的临床资料，据患者是否发生IrT将患者分为IrT组(N=36)与非IrT组(N=59)，根据PD-1抑制剂治疗方案分为免疫联合化疗（N=64）和术后辅助治疗（N=31），根据PD-1抑制剂使用种类分为特瑞普利单抗（N=55）、卡瑞利珠单抗（N=24）和帕博利株单抗（N=16），化疗方案均为紫杉醇联合顺铂。比较IrT组与非IrT组患者的基线临床资料的差异，并且对IrT组患者甲状腺功能异常的分类、临床表现分级、甲状腺激素水平等进行统计描述；对比分析临床表现分级、不同类型IrT亚组患者的发生时间，所用的PD-1抑制剂药物种类、治疗方案，甲状腺自身抗体(TPOAb、TGAb)的特点和差异。 结果： 共纳入了95名食管鳞状细胞癌患者接受PD-L1抑制剂治疗，其中男性83例（12.9%），女性12例（12.6%），接受PD-1抑制剂治疗后出现IrT的有36例患者（37.9%），其中甲减型31例（32.7%），甲亢型5例（5.3%），未出现IrT的有59例患者（62.1%）；免疫联合化疗组64例患者（67.3%），其中发生IrT有29例患者（80.6%），术后辅助治疗组31例患者（32.6%），其中发生IrT有7例患者（19.4%），免疫联合化疗组的食管鳞癌患者比术后辅助治疗组的食管鳞癌患者治疗过程中更容易出现IrT（P=0.02），基线淋巴细胞数和淋巴细胞率均与IrT的发生呈正相关（P=0.07，P=0.01）。 22例IrT患者为1级不良反应，14例IrT患者为2级不良反应，1级IrT不良反应患者未予以临床干预、密切观察、定期复查，12例2级IrT甲减患者予以口服左甲状腺素钠片替代治疗，2例2级IrT甲亢患者予以低碘饮食。16例IrT患者症状恢复，9例IrT患者甲状腺激素水平恢复，7例患者促甲状腺激素水平恢复，4例患者症状无变化。IrT发生在4个周期治疗以内的有23例患者（63.9%），发生在4个周期治疗以后的有13例患者（36.1%），可见IrT于前4个周期的治疗中更容易发生，最常见于第2个治疗周期。 95例患者中血清TGAb阴性（＜14.58U/ml）有71例患者（74.7%），TGAb阳性（＞14.58，≤2000U/ml）有18例患者（14.7%），TGAb强阳性（＞2000U/ml））有6例患者（4.2%），TGAb与IrT发生之间存在显著相关性（P=0.04）；血清TPOAb阴性（＜2.6U/ml）有79例患者（83.2%），TPOAb阳性（＞2.6，≤1000U/ml）有13例患者（13.6%），TPOAb强阳性（＞1000U/ml）有3例患者（3.2%），TPOAb与IrT的发生未见明显关联（P=0.56）。 结论： 1.本中心中IrT发生率37.9%，1级不良反应22人（61.1%），2级不良反应14（38.9%），未出现3级以上不良反应。 2.接受PD-1抑制剂治疗的食管鳞癌患者任何周期都有可能发生IrT，最常见于治疗后第二个周期。 3.血清中基线淋巴细胞数和淋巴细胞率越高越容易发生IrT，免疫联合化疗组较术后辅助治疗组发生率高。 4.治疗开始后血清中TGAb水平与IrT的发生存在显著相关性，而血清中TPOAb水平与IrT的发生不相关。
NETL