摘要
目的：生物钟是机体内源性节律系统，旨在预测和适应日常环境变化。阿尔茨海默病（Alzheimer s disease，AD）是一种进行性神经退行性疾病，在2型糖尿病患者中的发病风险显著升高。尽管生物钟紊乱已被证实可促进正常人群AD的进展，然而，生物钟紊乱对2型糖尿病患者AD进展的影响尚不完全清楚。 方法：本研究将db/db小鼠置于不同的光照条件下饲养，一组为正常光照组（12：12light/dark cycle，即12：12LD cycle），一组为光照紊乱组（6：18light/dark cycle，即6：18LD cycle）。饲养期间每周检测小鼠体重和血糖变化情况。饲养2个月后，两组db/db小鼠进行了认知行为学测试（包括旷场实验，新物体识别和巴恩斯迷宫），随后在24小时内每隔6个小时处死一次小鼠（即db/db小鼠分别在ZT0、ZT6、ZT12和ZT18这4个不同的时间点处死）。提取小鼠海马RNA，利用qPCR技术检测生物钟基因（Bmal1，Per2和Rev-erbα）的表达水平。提取小鼠海马蛋白，利用Western blots方法检测总tau蛋白（tau5）和tau蛋白磷酸化位点（Ser199，Ser396和Thr231）的磷酸化水平。 结果：生物钟紊乱破坏了海马的昼夜节律，并促进db/db小鼠体重增加。认知行为学测试结果表明昼夜节律紊乱的db/db小鼠认知能力下降。同时，我们检测了tau蛋白的磷酸化水平，发现6：18光/暗周期的db/db小鼠的tau蛋白呈过度磷酸化状态，且显著高于对照组。 结论：昼夜节律紊乱会加速糖尿病小鼠AD的进展。
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