摘要
2型糖尿病是以胰岛素分泌障碍和/或胰岛素抵抗为主要特征的代谢综合症，已成为影响人类健康的最主要的慢性疾病之一。1-脱氧野尻霉素（DNJ）是一种强效的α-葡萄糖苷酶抑制剂，能够减慢糖类的吸收，降低餐后高血糖。为寻找选择性和抑制活性更好的α-糖苷酶抑制剂，本论文通过在DNJ的O-6位和N上进行结构修饰，设计并合成了36个结构新颖的DNJ衍生物，目标化合物结构均经NMR和HRMS确证。对所合成的目标化合物进行了糖苷酶抑制活性研究，并对部分化合物进行体外抗癌活性、体外细胞毒性、酶抑制动力学和分子对接研究，主要内容如下： 1.C-6-OMeDNJ的合成及α-葡萄糖苷酶抑制活性研究。以廉价易得的甲基α-D-葡萄糖苷为原料，经过10步合成了目标化合物C-6-OMeDNJ，总收率为25%。用NMR和HRMS对目标化合物的结构进行了解析。酶抑制活性结果显示，C-6-OMeDNJ（IC50=72.65mg/L）对α-葡萄糖苷酶抑制活性优于阳性对照DNJ（IC50=192.74mg/L）和阿卡波糖（IC50=105.42mg/L）。 2.含有终端叔胺的DNJN-烷基化衍生物的合成及生物活性研究。以廉价的商业化的2,3,4,6-四-O-苄基-D-葡萄糖为起始原料，合成一系列含有C2和C4连接臂的目标化合物。化合物N-吗啉乙基-DNJ（IC50=0.052±0.004mM）对β-葡萄糖苷酶的抑制活性优于DNJ（IC50=0.648±0.036mM），酶抑制动力学研究表明此化合物属于竞争性抑制剂。化合物N-吡咯丁基-DNJ和N-哌啶丁基-DNJ显示了温和地选择性抑制α-葡萄糖苷酶。 3.DNJ-三氮唑和DNJ-胍基N-烷基化衍生物的合成及糖苷酶抑制活性研究。其中在苯环4位引入戊基的DNJ-苯基三氮唑化合物4.5f（IC50=0.063±0.006mM）对α-葡萄糖苷酶的抑制活性优于DNJ（IC50=0.155±0.015mM），酶抑制动力学研究表明此化合物属于竞争性抑制剂。构效关系研究表明，含有苯环并在苯环的4位引入直链烷基的化合物具有更强的α-葡萄糖苷酶抑制活性。 4.DNJ-苯基三氮唑N-烷基化衍生物的合成及生物活性研究。通过CuAAC反应合成了一系列含有C4和C6连接臂，同时在苯环4位引入不同长度直链烷基取代基（H,C1-C6）的衍生物。大部分衍生物对α-葡萄糖苷酶的抑制活性优于DNJ。体外细胞毒性测试显示，低浓度时所测化合物对HeLa细胞没有毒性，当浓度达到50μM，只有化合物6.4k显示出细胞毒性，细胞存活率为20.89%。分子对接研究表明，化合物6.4i与α-葡萄糖苷酶的活性位点口袋在空间构象上很好地相匹配，并与受体蛋白形成强烈的氢键、范德华和疏水相互作用。
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