摘要
目的： 小细胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）是一种高度侵袭性的神经内分泌源性肿瘤，具有恶性程度高、增殖快的特点，约占所有肺癌的15%左右。尽管SCLC对依托泊苷联合铂类等一线治疗敏感，但大多数患者在一线治疗后复发的概率很高，且易出现远处转移。所以，延长病人的生存时间及提高病人的生活质量已成为SCLC二线治疗的关键问题。阿帕替尼是中国自主创新研发的一种小分子口服酪氨酸激酶抑制剂，其主要作用机制为特异性抑制血管内皮生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR-2），阻止肿瘤新生滋养血管的生成，从而阻碍肿瘤生长和转移。作为一种新的抗血管生成药物，有大量研究显示阿帕替尼单药对SCLC患者有良好的临床疗效，但阿帕替尼联合化疗对SCLC的报道研究匮乏，仍需进一步探讨。本研究的目的旨在评价阿帕替尼联合化疗用于SCLC二线治疗的临床疗效和安全性。 方法： 本研究纳入就诊于吉林大学第一医院肿瘤中心经一线治疗后疾病进展的晚期SCLC患者。设计所有患者初始给予口服阿帕替尼500mg/d联合4个周期的标准二线化疗，化疗结束后继续进行阿帕替尼单药维持治疗，直到疾病进展或出现不可耐受的毒副作用。然而，在试验初期纳入的患者大多数因无法耐受阿帕替尼500mg/d而发生药物减量，因而后续入组患者的阿帕替尼初始剂量均调整为250mg/d。在治疗过程在患者若出现不可耐受的毒副作用，可将阿帕替尼减量为250mg/qod口服。本研究主要终点为无进展生存期（progress free survival,PFS），次要终点为客观缓解率（objective response rate,ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、总生存率（overall survival，OS）和安全性。使用RECIST1.1实体瘤疗效评价标准评估肿瘤疗效，应用SPSS26.0版软件进行统计学数据分析，运用Kaplan-Meier方法来深入分析生存趋势。 结果： 既往已报道过阿帕替尼初始剂量为500mg/d这部分患者的数据，故本文仅呈现阿帕替尼初始剂量为250mg/d的这部分患者的研究结果。自2018年8月15日到2019年10月25日，后续共纳入13名接受阿帕替尼初始剂量为250mg/d的患者，均为二线治疗，其中11名患者可进行疗效评估。在可进行肿瘤疗效评估的患者中，完全缓解（complete response,CR）为0例，部分缓解（partial response,PR）为3例，疾病稳定（stable disease,SD）为7例，疾病进展（progression disease,PD）为1例。总体的ORR和DCR分别为27.27%（3/11）和90.91%（10/11）。数据截止到2021年6月1日，有1位患者仍然在组，有12名出组，其中10例患者因PD出组，1名患者因不可耐受出组，还有1名因死亡出组。在出组的患者中，7名后续接受了化疗，5名没有接受后续治疗。总体患者的中位PFS为7.43个月，中位OS为14.88个月。在安全性上，最常见的不良事件（adverse event,AE）是贫血（30.77%，4/13），其次是中性粒细胞减少（23.08%，3/13）和白细胞减少（23.08%，3/13）。3-4级不良事件发生为中性粒细胞减少（7.69%）、白细胞减少症（7.69%）和腹泻（7.69%）。本研究也出现了高血压、蛋白尿、手足综合征等阿帕替尼药物相关AE，但发生率较低，且未达到3-4级。在阿帕替尼的剂量使用上，患者大多安全可耐受，仅2名患者从250mg/qd减量至250mg/qod，没有发现额外的毒副反应。 结论： 1.与单纯二线化疗相比，阿帕替尼联合化疗对SCLC二线治疗的效果良好，其中位PFS为7.43个月、中位OS为14.88个月，且安全性可以耐受。 2.低剂量阿帕替尼治疗相关不良事件的发生率比较低，口服250mg/d可能是作为SCLC二线联合化疗的一种潜在的安全选择，但仍需较大样本量的研究证实。
NETL