摘要
邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（Di(2-ethylhexyl)phthalate，DEHP）是一种使用广泛的增塑剂。由于DEHP具有内分泌干扰性、生殖毒性以及神经发育毒性等有害效应，因此多国逐渐开始限制该化合物的使用，尤其是在儿童玩具和儿童护理产品中的使用。虽然已有诸多DEHP的人群暴露数据，但仍然缺乏对全球范围内不同人群DEHP暴露水平及其时空分布特征的研究。并且，现有的用于DEHP健康风险评估参数的参考剂量（Reference dose，RfD）是基于动物实验研究得到的未观察到有害作用剂量（No observable adverse effect level，NOAEL）或观察到有害作用最低剂量（Lowest observed adverse effect level，LOAEL）推导而来，缺乏流行病学研究数据的支撑，可能导致错误评估DEHP的健康风险。NOAEL/LOAEL法推导参考剂量时难以应用流行病学数据，也不能反映剂量-反应（效应）关系信息，而基准剂量法（Benchmark Dose，BMD）可应用流行病学研究数据，其通过统计模型拟合获得特定反应（效应）水平下的阈值，降低了试验设计随意性的影响，可获得更接近真实阈值的RfD。 针对以上科学问题，本研究将利用公开发表的流行病学研究提供的生物监测数据，对全球范围内不同国家和地区人群中DEHP的暴露水平进行评估，同时描述暴露水平的时间趋势。此外，在暴露评估的基础上，以生殖毒性和神经发育毒性为敏感效应，针对不同的暴露窗口期，采用BMD法分析现有流行病学数据推导出DEHP的RfD，进而评估全球范围内不同人群DEHP暴露的风险分布。 第一部分 基于生物监测的全球人群DEHP暴露时空分布特征描述 目的：本研究旨在阐明不同年龄组和孕妇人群中DEHP的暴露水平、代谢特征以及暴露水平的地理分布，进一步识别高危人群。同时分析各地区不同年龄人群中暴露水平的时间趋势，并探讨DEHP相关限制措施和法规对典型地区儿童暴露水平的影响。 方法：本研究对公开发表的科学文献进行了全面回顾，以尿液中DEHP代谢产物MEHHP和MEOHP为暴露标志物，收集生物监测数据，计算估计每日摄入量（Estimated daily intake，EDI）以代表人群暴露水平。将研究人群分为孕妇组及不同年龄组，包括婴儿（≤1岁）、儿童（2-11岁）、青少年（12-19岁）和成人（≥20岁）。以样本量加权计算的分组EDI（Grouped EDI，EDIG）代表特定区域或时间段内人群平均暴露水平。以相对代谢率（Relative metabolic rate，RMR）反映各人群代谢特征。 结果：（1）共有来自6大洲45个国家（或地区）的143,182份尿液样本被纳入本研究分析，样本采集时间在1982年到2017年之间。结果显示全球全人群平均暴露水平为3.24μg/kg bw/day，儿童组平均暴露水平最高，为5.64μg/kg bw/day；婴儿和孕妇暴露水平较低，分别为1.78和1.89μg/kg bw/day。而RMR提示儿童也是DEHP暴露的高敏感性人群。 （2）按欧洲、亚洲和北美地区进行分层分析，欧洲总人群的EDIG最高，为3.77μg/kg bw/day。不同国家之间EDIG差异较大，其中伊朗最高，达到31.28μg/kg bw/day。比较中国和美国的不同地区人群EDIG，发现国家内部不同地区间人群DEHP暴露水平也存在较大差异。 （3）在时间趋势分析中，全球人群的DEHP平均暴露水平总体呈下降趋势，从2000年前的4.76μg/kg bw/day下降到2015-2017年间的2.43μg/kg bw/day。三个典型地区（美国、欧盟和中国台湾）在DEHP限制措施采用后，相应地区儿童暴露水平有所下降，但下降时间有所滞后。 结论：DEHP暴露的空间分布差异较大。全球范围内不同年龄组人群中儿童暴露水平最高，且儿童特殊的代谢特征使其对DEHP暴露更敏感，因此儿童是DEHP暴露的高危人群。自上世纪80年代以来，人群中的DEHP暴露水平总体呈下降趋势，儿童中的下降趋势与相关限制措施的采用可能有关。仍需对DEHP等环境内分泌干扰物加强监管和限制，并监测人群暴露水平，为防控污染物的健康风险提供依据。 第二部分 基于流行病学数据的DEHP参考剂量推导及健康风险表征 目的：聚焦生殖毒性及神经发育毒性，基于流行病学数据，采用BMD法推导敏感效应的DEHP参考剂量值（RfD）。并在第一部分暴露评估的基础上，采用危害商（Hazard quotient，HQ）对不同人群DEHP暴露风险水平进行表征。 方法：首先综合DEHP的毒性数据，分别针对生殖毒性及神经发育毒性的不同暴露窗口期的流行病学研究文献进行检索，对符合BMD法数据要求的研究进行总结及质量评价后，提取数据。选用10%的基准反应发生率，采用BMDS软件进行模型拟合，推导出成年期DEHP暴露的男性生殖毒性、胎儿期暴露的生殖系统发育毒性、胎儿期暴露的神经发育毒性以及儿童期暴露的神经发育毒性的RfD，分别为RfDrep-m、RfDrep-p、RfDneuro-p和RfDneuro-c。基于目标人群EDIG计算平均暴露水平对应危害商（HQrep-m、HQrep-p、HQneuro-p和HQneuro-c），基于人群暴露95th分位数计算高暴露水平对应的HQ95th。此外，采用现有美国环保署基于动物实验研究推导的DEHP肝毒性的RfDhep，计算人群DEHP暴露的HQhep作为参照。 结果：（1）共识别9项可用于BMD法的流行病学研究，最终推导出成年期DEHP暴露的男性生殖毒性RfDrep-m为3.1μg/kg bw/day，胎儿期暴露导致生殖系统发育毒性的RfDrep-p为2.3μg/kg bw/day，胎儿期暴露导致神经发育毒性的RfDneuro-p为2.8μg/kg bw/day，儿童期暴露DEHP导致神经发育毒性的RfDneuro-c为10.8μg/kg bw/day。各RfD均低于美国环保署推导的RfDhep值（20μg/kg bw/day）。 （2）全球人群平均暴露水平下HQhep为0.16，其中仅伊朗人群HQhep超过1，希腊、法国和沙特阿拉伯的95th暴露水平的HQhep-95th超过1。 （3）全球成年男性DEHP平均暴露水平下的HQrep-m为0.89，中国台湾、澳大利亚、韩国、以色列、丹麦、科威特和德国成年男性平均暴露水平下的HQrep-m超过1；中国男性95th暴露水平下HQrep-m-95th为2.73。全球胎儿期DEHP平均暴露水平下HQrep-p为0.82，法国、西班牙、希腊、墨西哥、德国和美国孕妇平均暴露水平的HQrep-p超过1。13个具有DEHP95th暴露水平的国家中，仅丹麦HQrep-p-95th未超过1。 （4）全球胎儿期DEHP平均暴露水平下神经发育毒性的HQneuro-p为0.68，其中法国、西班牙、希腊、墨西哥和德国孕妇的HQneuro-p超过1。而在儿童期DEHP平均暴露水平下，全球儿童平均HQneuro-c为0.52，其中伊朗、沙特和韩国儿童的HQneuro-c超过1；中国儿童HQneuro-c-95th为2.17。 结论：基于现有DEHP生殖毒性及神经发育毒性流行病学研究数据，本研究推导出DEHP的RfD小于当前风险管理机构采用的RfD值，采用当前RfD进行健康风险评估可能低估人群风险。健康风险评估结果显示，部分地区一般人群处于高风险状态，DEHP的生殖（发育）毒性和神经发育毒性风险不容忽视，而高暴露人群的相关风险也应引起重视。需要进一步研究揭示高暴露人群的风险来源，同时应加强关注孕妇等高风险群体，制定全面降低DEHP暴露风险的策略。
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