摘要
寻找活性天然产物是新药研发的一个重要方向。在自然环境中，天然产物可来源于动物、植物体内以及一些微生物的次级代谢产物。曲霉属(Aspergillus)真菌发酵产生的化合物种类丰富(例如生物碱、聚酮等)，其中的一些化合物还有明显的生物活性(例如抗癌、抗菌等)。 本课题研究了两株曲霉属真菌的次级代谢产物的化学结构及其生物活性，以期获得结构新颖的活性天然产物。从土曲霉(Aspergillusterreus)大米发酵物中获得丁内酯类化合物1~6，包括新化合物1~3(asperlidesA~C)及已知化合物4~6。研究了化合物1~6的抗癌活性，结果显示，已知化合物4和6(即(+)-3′,3′-di-(di-methylallyl)-butyrolactoneⅡ和versicolactoneB)对人胰腺导管癌细胞(PANC-1细胞)有明显抑制作用，它们的IC50分别为5.3μM和9.4μM，可作为抗胰腺导管癌新药研发的先导化合物。对化合物4和6的抗癌机制的研究表明，它们均可诱导PANC-1细胞凋亡。从聚多曲霉(Aspergillussydowii(Bainieramp;Sartory)Thomamp;Church.)大米发酵物中获得化合物7~27，包括新化合物7和8(分别为二苯并呋喃类化合物和五元环内酰胺生物碱)和已知化合物9~27。研究发现，新化合物7能抑制乙酰胆碱酯酶的酶活性。本研究丰富了对土曲霉和聚多曲霉的次级代谢产物的认识，为这两种曲霉的更进一步的开发及利用提供依据。 中药活性成分多为从传统中草药获得的活性天然产物，它们中一些成分的某些理化性质需要改善，以满足临床应用与工业生产的要求。阿魏酸(Ferulicacid)、川芎嗪(Ligustrazine)均为中药活性成分，可用于抗血栓，但它们水溶性差，这会影响其在生物体内的被动扩散过程，从而影响其药效的发挥。将共晶技术(cocrystaltechnology)应用于改善中药活性成分的理化性质。分别以常用的中药活性成分阿魏酸和川芎嗪为研究对象，制备得到阿魏酸烟酰胺共晶一水合物、阿魏酸-尿素共晶、川芎嗪-水杨酸共晶、川芎嗪-丙二酸共晶。理化性质研究的结果表明，四个共晶的水溶性较其中药活性成分的均有明显提高，川芎嗪-水杨酸共晶的可压缩成型性明显优于川芎嗪的可压缩成型性。本课题为共晶技术应用于中药活性成分改性的研究提供了思路，共晶是新的药物固体形态，可作为中药创新药物研究的一个方向。
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