摘要
目的：主动脉夹层（Aorticdissection,AD）是一种起病急、病死率高、预后欠佳的心血管疾病，欧美国家发病率在2.6-3.5/10万人/年。其分子机制尚不清楚，目前用于AD的药物主要以控制心率、降血压、稳定斑块为目的，但是没有明确的证据证明可以阻止或延缓AD的发生。本文旨在通过生物信息学和分子对接的方法探讨目前心血管药物治疗AD的潜在作用机制。方法：首先，在Genecard数据库输入关键词“aorticdissection”收集AD的疾病相关靶点，通过SwissTargetPrediction，TargetNet和pubchem等数据库提供的心血管药物的潜在作用靶点进行筛选和整理。然后，利用Venn软件获得药物-疾病的交集靶点，在Cytoscape3.7.0软件中完成“疾病-药物-靶点网络”的构建，随后将交集靶点导入String数据库进行蛋白互作分析，利用Cytoscape3.7.0软件及插件筛选出关键靶点和核心靶点。利用David数据库对关键靶点进行GO和KEGG富集分析。最后，利用Autodock对核心靶点进行分子对接模拟验证。结果：与AD相关疾病靶点3673个，根据Relevancescore评分，筛选出1000个AD相关基因，β受体阻滞剂-AD共同作用靶点83个，强心苷除外的心脏兴奋药-AD共同作用靶点83个，调节血酯药-AD共同作用靶点66个，钙通道阻滞剂-AD共同作用靶点65个，抗高血压药-AD共同作用靶点64个，抗心律失常药物-AD共同作用靶点56个，利尿剂-AD共同作用靶点61个，其他心脏疾病用药-AD共同作用靶点61个，强心苷类药-AD共同作用靶点48个，血管保护剂-AD共同作用靶点55个，血管扩张剂-AD共同作用靶点41个，周围血管扩张剂-AD共同作用靶点74个，作用于肾素-血管紧张素系统药物-AD共同作用靶点78个。经过PPI网络和Cytoscape3.7.0软件分析，筛选出124个关键靶点。对关键靶点进行GO和KEGG富集分析，得到相关通路207条，选取前10的通路进行分析。利用Cytoscape3.7.0软件分析，筛选每一类治疗AD的心血管药物前5个基因为核心靶点，并对核心靶点进行分子对接模拟验证，结果显示各药物与核心靶点之间都具有较好的结合活性。十三类心血管药物主要作用于AKT1、ESR1、MAPK1、MAPK14、PTPN11、SRC、EGFR、HRAS、RHOA、EP300、PLG、PTK2等核心靶点，通过MAPK通路、RAGE信号通路和VEGF信号通路等多种途径发挥调控血压、参与血管生成过程、控制炎症等作用。结论:本研究揭示了心血管药物可能通过多靶点、多通路发挥治疗AD的作用，为进一步实验验证和临床验证提供了新的线索和途径。
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