摘要
背景：生化复发（biochemicalrecurrence,BCR）显著影响前列腺癌患者的预后，本研究旨在深入探索与前列腺癌生化复发相关的信号通路及关键基因，揭示前列腺癌生化复发的分子机制。 方法：从癌症基因组图谱（TheCancerGenomeAtlas,TCGA）和基因表达综合（GeneExpressionOmnibus,GEO）数据库中选取5个前列腺癌队列，在发生和未发生生化复发的前列腺癌患者间进行基因集变异分析（genesetvariationanalysis,GSVA）。将5个前列腺癌队列的GSVA分析结果取交集，进一步筛选得到前列腺癌生化复发相关的信号通路，并提取该信号通路相对应的基因列表。通过单因素Cox回归分析筛选前列腺癌生化复发相关的基因，使用LASSO-Cox回归分析进一步筛选生化复发相关的基因，根据筛选的基因构建并验证前列腺癌无复发生存（recurrencefreesurvival,RFS）相关基因模型，绘制并验证无生化复发相关的列线图模型。通过MTT和平板克隆形成实验，验证筛选的前列腺癌生化复发相关基因对前列腺癌细胞增殖等生物学行为的影响，进一步验证上述生物信息学分析结果。 结果：与未发生生化复发的前列腺癌患者相比，发生生化复发的前列腺癌患者中E2F通路被激活，因此，提取E2F通路中的基因名称，在纪念斯隆凯特琳癌症中心（MemorialSloanKetteringCancerCenter,MSKCC）前列腺癌队列中，基于筛选出的前列腺癌生化复发相关基因，建立了一个基于E2F通路相关基因的前列腺癌无复发生存相关的预测模型。该基因模型是基于四个鉴定出的E2F通路相关基因而建立的，即CDKN2C，CDKN3，RACGAP1和RRM2四个基因。在MSKCC队列中，根据CDKN2C，CDKN3，RACGAP1和RRM2四个基因的表达水平和其相应的回归系数，计算出每个前列腺癌患者的风险评分，低风险评分的前列腺癌患者比高风险评分的患者无复发生存时间长。受试者工作特征曲线（Receiveroperatingcharacteristic,ROC）分析显示，E2F通路相关基因模型在预测前列腺癌无生化复发方面具有较高的准确性，并在TCGA数据库的前列腺癌队列中验证了上述模型的预测价值。亚组分析结果显示：与低Gleason评分、T分期较早的前列腺癌患者相比，高Gleason评分、T分期较晚的前列腺癌患者具有更高的风险评分。在MSKCC队列中，基于E2F通路相关基因模型构建的列线图风险模型能够较准确的预测前列腺癌患者发生生化复发的可能性，且在TCGA前列腺癌队列中进一步验证了该列线图具有较高的预测价值。体外细胞功能实验发现：敲低CDKN2C和RACGAP1基因的表达显著抑制前列腺癌细胞的增殖等生物学行为，证实了上述生物信息学分析的结果。 结论：E2F通路与前列腺癌的生化复发过程相关，筛选出的四个E2F通路相关基因对前列腺癌细胞的生物学行为具有重要影响，且基于四个E2F通路相关基因建立的E2F通路相关基因模型及列线图模型在预测前列腺癌生化复发方面具有较高的准确性。
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