摘要
背景：胰腺癌(PancreaticCancer,PC)是最致命的常见实体恶性肿瘤之一，具有发病率较高，预后非常差，患者的5年生存率很低的特点。不仅在国内，乃至世界范围，胰腺癌的发病率都呈现逐年上升的趋势，严重威胁着人们的健康。胰腺癌是较常见的消化道肿瘤，预后极差，现在主要的治疗手段还是以手术为主，辅以放化疗，但是它早期诊断比较困难，往往发现的时候已经错过了最佳的手术时机。目前，临床CT和病理TNM分期不能有效评估患者的预后。而且大量文献表明，糖酵解在癌症的发生和发展中起着至关重要的作用。在多种癌症中，高糖酵解促进肿瘤的增殖、侵袭转移以及血管形成等。基于对糖酵解机制的探究，临床上开发了一些通过抑制糖酵解过程的抑制酶，也取得了一定的效果。但是在胰腺癌中，糖酵解对患者预后的影响以及构建相关的预后模型却鲜有报道。 目的：探究糖酵解在胰腺癌中的作用及预后价值，同时根据糖酵解相关的基因构建预后模型，根据模型去区分胰腺癌患者的风险亚群，并指导临床上一些治疗决策的进行，为胰腺癌的患者的临床管理和后续治疗提供理论基础。 方法：首先，本研究采用单样本基因集富集(ssGSEA)方法对胰腺癌患者中糖酵解表型的富集进行量化，得到每一个患者的糖酵解的分数，然后通过生存分析，观察生存和死亡的胰腺癌患者中该糖酵解分数有无差异，并确定糖酵解对胰腺癌患者的预后影响。随后，本研究使用了加权基因共表达网络分析(WGCNA)来确定与糖酵解表型最相关的模块以及相关的基因。然后，本研究在TCGA训练队列中通过单因素COX回归分析以及套索算法(LASSO)回归分析构建了一个糖酵解相关的预后模型去评估胰腺癌患者的预后，并在独立外部验证队列中对模型的准确性进行了验证。随后，本研究探究了模型的高低风险组间的免疫细胞、免疫检查点以及突变的相关分析。此外，本研究在单细胞测序水平上进一步探索了在胰腺癌的细胞类型中糖酵解途径的激活情况，对激活的细胞类型进行了拟时间序列分析，并观察了在该类型细胞发育过程中，部分基因的变化情况。最后，本研究进行了决策树分析并构建了诺莫图，可以根据总得分和他们不同的临床特征将患者分为不同的风险亚型，并评估胰腺癌患者的预后。而且，本研究在胰腺癌和正常的标本中通过qRT-PCR检测了模型中关键基因的表达情况。 结果：糖酵解在胰腺癌患者中为一个预后的风险因素。在训练集队列和独立的外部验证的队列中，该糖酵解相关预后模型可以有效的识别高风险和低风险患者。生存分析和多因素COX回归分析表明该模型是胰腺癌患者的独立预后影响因素。预后ROC曲线分析表明，该模型在预测胰腺癌患者的预后方面有很高的准确性。而且，单细胞分析表明，糖酵解途径可能在上皮细胞中被更多地激活，而且该模型中的基因也主要在上皮细胞中表达。决策树分析可以有效地识别不同风险亚组的患者，诺莫图可以准确的预测胰腺癌的预后情况。qRT-PCR结果表明，相较于正常组织样本，模型中基因均在胰腺癌中高表达。 结论：本研究的研究开发了一个糖酵解相关的预后模型，这有助于对PC患者进行风险亚型评估，并在临床上对患者进行个性化管理。而且模型中的基因在胰腺癌组织中均为高表达。
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