摘要
热毒宁注射液在治疗上呼吸道感染、急性支气管炎和肺炎等呼吸系统疾病方面具有重要的临床价值，但中药注射液成分复杂，经静脉注射易引起不良反应，且该中药复方的主要药理活性成分为有机酚酸和环烯醚萜苷类化合物，亲水性较强，全身给药后水溶性成分不易进入肺部发挥疗效，因此采用雾化吸入是一个可延长热毒宁肺部驻留、提高肺部局部生物利用度并发挥抗炎药效的理想给药途径。虽有临床前的研究证明热毒宁可通过雾化递送至肺部并具有局部的抗炎药效，但热毒宁的肺部生物药剂学特性却鲜有研究。经雾化吸入后的热毒宁指标成分在肺部的驻留和分布情况不明，无法确定肺部治疗浓度并为临床给药剂量的选择提供依据;目前热毒宁多采用空气压缩雾化器进行药物递送，对于非住院患者顺应性较差。为此，本文以热毒宁注射液为研究对象，围绕其肺部生物药剂学特性展开研究，拟进行(1)热毒宁注射液雾化气溶胶的特性评价;(2)基于大鼠离体肺组织的吸附和解吸动力学研究;(3)基于大鼠体内的药代动力学以及小鼠体内的组织分布研究;(4)体内外抗炎药效评价。 论文首先评价了储雾罐和不同的雾化器递送热毒宁注射液的体外气溶胶吸入特性。通过测定热毒宁注射液经空气压缩雾化器和振动筛孔雾化器加装储雾罐前后的液滴和空气动力学粒径分布、可吸入递送速率和可吸入递送效率等体外雾化性能，表明当两种雾化器产生的气溶胶具有相当的可吸入粒子分数时，加装储雾罐后的振动筛孔雾化器的可吸入递送效率是空气压缩雾化器的2倍以上。使用储雾罐可以提高振动筛孔雾化器的递送效率，可作为一种便捷、快速和高效的热毒宁溶液雾化吸入递送方式，并适用于非住院病人。 然后，构建了一种基于大鼠离体肺组织评价药物肺部摄取与亲和性的模型，发现热毒宁指标成分具有肺组织亲和性较低、不易在肺部驻留的特点，其肺组织分布常数在1左右，体内组织分布结果也证明了这一结论，采用该离体肺组织模型初步评价中药有效成分在肺部生物药剂学特性的方法具有可行性。 随后进行了热毒宁注射液经气管滴注和静脉注射后在体内的药代动力学和组织分布评价。血浆药代结果发现热毒宁经气管给药后指标成分由肺部快速入血，绝对生物利用度较高。组织分布结果表明，在相同给药剂量下，气管滴注组的肺组织分布常数最高为静脉注射组的35倍，经肺部给药有利于药物在肺部的驻留，提高肺组织亲和性，从而大大提高指标成分的肺部生物利用度，为更好的发挥肺部药效提供物质基础。 最后，探究了热毒宁注射液在体内外的肺部抗炎药效。离体肺损伤模型显示热毒宁可抑制炎症因子IL-6的表达。抗LPS诱导小鼠急性肺损伤结果显示，气管滴注热毒宁的肺部抗炎药效具有量效关系，高剂量的热毒宁表现出较强的肺部抗炎作用且可维持12h，其抗炎效果显著优于40倍剂量下的静脉注射。热毒宁的局部抗炎药效与肺部生物利用度具有一定的相关性，尤其是和肺上皮渗里液免疫细胞中的药物含量具有量效和时效关系。 综上，本文研究结果表明，热毒宁注射液经振动筛孔雾化器加装储雾罐可被有效递送至肺部并适用于非住院患者。经气管滴注后热毒宁中有机酚酸和环烯醚萜苷类指标成分可在肺部驻留并持续发挥局部抗炎药效，采用雾化吸入热毒宁的方式治疗呼吸系统疾病具有替代静脉注射的潜力。
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