摘要
细胞衰老表现为细胞周期的不可逆停滞，在机体衰老和疾病发展过程中发挥重要作用。癌症作为一类与年龄显著相关的疾病，是老年人口死亡的主要原因。当前的诸多研究表明肿瘤微环境中的细胞衰老与癌症的发生发展相关，但在不同癌症类型中细胞衰老发挥的作用却存在差异。一方面，衰老的肿瘤细胞会丧失增殖能力，并通过衰老相关分泌表型（senescence associated secretory phenotype，SASP）招募免疫细胞至肿瘤微环境中抑制癌症进展。另一方面，SASP的长期存在会形成有助于肿瘤细胞生长的慢性炎症环境，并破坏细胞外基质屏障促进肿瘤细胞的扩散和侵袭。因此细胞衰老在癌症发生发展过程中所扮演的角色还不甚明确，仍有待研究。 由于缺乏通用的细胞衰老特异性标志物，如何定义细胞衰老水平仍是亟待解决的关键问题。当前的研究策略逐渐关注于整合多种衰老细胞的转录表达谱，以识别细胞衰老的共同分子特征。然而肿瘤微环境中细胞衰老水平的准确度量仍有待描绘。因此，迫切需要开发一种计算学方法以量化样本的细胞衰老水平，并将其应用于评估肿瘤微环境中与细胞衰老相关的表型变化。 在本研究中，定义了一个评估细胞衰老水平的计算指标—CS得分(Cellular Senescence score)，并基于转录组数据分别计算33种癌症类型样本的CS得分以描绘泛癌层面的细胞衰老景观。通过整合约20，000名患者和212，000个单细胞的多平台数据，综合分析了肿瘤微环境中细胞衰老相关特征的变化。分析结果表明，肿瘤组织的细胞衰老水平显著低于正常组织，并与基因组变异呈显著负相关。细胞衰老与免疫分子特征之间的关联展示出癌症类型特异性。前列腺癌单细胞转录组的分析显示，肿瘤内细胞衰老水平的高低与免疫功能的激活或抑制状态密切相关。CS得分还可用于预测多个队列中的免疫治疗反应，并与患者生存期的延长正相关。最后，通过机器学习算法，在前列腺癌中筛选出来自细胞衰老特征基因集的三个基因以此构建预后指标—CS预测(Cellular Senescnece predictor)，并在四个独立队列以及72个临床样本的内部队列中验证了CS预测的预后效能。细胞衰老的量化及相关分析结果展示于交互式在线网站TCSER(http://tcser.bmicc.org)。 总体而言，本研究在33种癌症类型中进行的细胞衰老水平及功能的综合评估，为深入理解细胞衰老在癌症中所发挥的环境依赖性调节作用构建了一个全面的框架。本研究解析了不同癌症类型中细胞衰老相关分子特征的独特变化，并筛选到前列腺癌中与预后相关的细胞衰老特征基因，为癌症类型特异的精准治疗提供了新的思路及有价值的治疗靶点。交互式平台的开发和使用也为各方面的研究者提供了便利，有助于推动细胞衰老领域开展更加广泛且深入的研究。
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