摘要
现阶段大部分抗癌药物价格极其昂贵，效果持续时间短，给药频率高，极大了制约了在治疗中的接受度。因此，研制针对药物的可控释放体系，增强药物效果与延长药物作用时间，提高药物作用精准性既具有科学意义，也有极大的经济与社会价值。本文主要依据层层自组装(LBL)原理，通过生物材料和相应的聚合物或多糖进行组装形成的多层薄膜，并赋予其环境响应性释放的特点，实现材料的可控生长和药物的精准控释，以达到延长治疗时效，降低给药频率和副作用，实现精准医疗的目的。 针对肺癌，选用抗肺癌药物奥西美替尼作为典型目标药物，制备用于控制释放奥西美替尼的纳米胶束复合材料的温度响应多层膜：通过原子转移自由基聚合(ATRP)技术合成含PNIPAM嵌段的高分子共聚物PNIPAM-b-PHEMA的嵌段共聚物胶束(BCMs)，并且与透明质酸(HA)通过层层自组装技术成功合成了多层薄膜，构建了一种用于输送奥西美替尼的药物载体。通过甲醇的萃取计算得出多层膜的载药率为25%。通过原子力显微镜和椭偏测量表明，经过几次温度触发的溶胀/去溶胀循环后，薄膜保持了其形貌的完整性，解决了自组装多层薄膜易发生裂解的难题。在进行药物的温度释放实验中薄膜的药物释放速率随着温度的升高而降低。通过曲线对比，在25℃、37℃和55℃时，奥西美替尼的释放半衰期分别是2h、7h和10h。同时还发现，释放体系的高盐离子浓度也会降低药物的释放速率。同时也研究了体系中分子间相互作用和分子运动的机理，阐明了体系结构与传递效率的关系。自组装多层薄膜的研制为传统药物载体材料的改性提供了思路。更重要的是，纳米粒子的层层自组装和微纳米尺度的结构操纵用于治疗性化合物的控制释放，也有利于未来创新功能材料的设计和开发。 针对乳腺癌，选用抗乳腺癌药物氟维斯群作为典型目标药物，制备用于控制释放氟维司群的纳米胶囊PH响应性多层膜：通过溶胶-凝胶技术合成了海藻酸钠/壳聚糖/海藻酸钠修饰的二氧化硅纳米胶囊(SNCs)，通过与壳聚糖(CS)生物聚合物之间的静电相互作用组装了SNC/CS多层膜。本课题组通过原子力显微镜和椭圆偏振光谱仪显示，经过几次溶胀/去溶胀循环后，该薄膜在磷酸盐缓冲液中保持了其结构的完整性。通过裸露的SNCs和生物聚合物包被的SNCs的药物释放对比实验，解释了生物聚合物包被对于药物释放的延迟具有重要意义。SNC/CS多层薄膜在pH触发条件下反复开启/关闭药物释放，其药物释放曲线随着pH的降低而升高，20天内氟维司群释放率高达90%。通过AFM成像，在长达120天的释放过程中胶囊仍然保持良好的形态。这项工作提供了SNCs作为载药纳米载体的一个概念，它具有定义良好的内部结构、稳定性、高承载能力以及用于按需给药的受控/持续释放轮廓。这种薄膜具有使用各种活性化合物和单元的巨大通用性，在植入式生物传感器和防污涂层等方面具有很高的应用潜力。
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