摘要
虽然抗生素的广泛使用可以有效地治疗细菌引发的疾病，但对于细菌慢性感染，抗生素的治疗效果较差，且日益严重的细菌耐药性已成为全球亟待解决的问题。不同于抗生素的抗菌作用机制，模拟抗菌肽结构的两亲性阳离子共聚物主要作用于细菌的细胞膜，对多种抗生素抗性菌发挥作用，同时不易引起细菌的抗性。因此，阳离子抗菌聚合物具有广谱的抗菌活性和易于规模化制备等特点，已成为新一代抗菌剂的重要发展方向。 本文以N,N,N‐三甲胺基甲基丙烯酸乙酯（MTAI）为阳离子单体，通过与不同烷基链长度的甲基丙烯酸酯类疏水单体（RMA）共聚，合成了系列二嵌段聚合物mPEG‐b‐P(RMAx‐co‐MTAIy)（mPRx/Ty），研究疏水单体烷基链长对抗菌性能的影响。研究结果表明，聚合物的抗菌活性随着疏水单体烷基链长度的增加呈现先升高后降低的趋势，当疏水单体烷基链具有4个碳原子（即疏水单体为甲基丙烯酸丁酯（BMA）时），聚合物（mPB35/T57）在细菌与红细胞之间具有最高的选择性。通过SEM和TEM对mPB35/T57处理后的细菌形貌进行观察，结合PI染色的结果初步推断mPB35/T57可以作用于细菌的细胞壁/膜，破坏细菌结构的完整性，造成细胞质基质的外泄并导致细菌的死亡。15天耐药性进展实验表明，E.coli和S.aureus均不易对mPB35/T57发展出抗性。 为探究亲/疏水平衡对聚合物抗生物被膜活性的影响，通过改变BMA与MTAI的摩尔比，合成了系列二嵌段聚合物mPEG‐b‐P(BMAx‐co‐MTAIy)（mPBx/Ty）。研究发现，mPB35/T57比其它两个聚合物（mPB11/T82和mPB77/T11）具有更高的抗生物被膜活性。结果证明亲/疏水平衡在聚合物抗生物被膜时发挥着重要的作用，过度的正电荷或疏水链段都不利于聚合物与生物被膜的相互作用。 向共聚体系中引入pH敏感单体DPA合成了系列三嵌段聚合物mPEG‐b‐P(BMA‐co‐MTAI)‐b‐PDPA（mPB/T‐Dx），并制备了聚合物的纳米胶束。结果表明，虽然mPB/T‐D92具有最低的杀菌活性，但在相同浓度时具有与其它两种聚合物（mPB/T‐D52和mPB/T‐D76）相似的抗生物被膜能力。证明纳米胶束可能通过杀菌以外的机制清除细菌生物被膜。
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