摘要
以PD-1为靶点的上市单抗药物给药方式均是采用静脉输注，为了进一步解决临床需求且为医生和患者提供更高灵活性、更好依从性的药物，开发便于存储和给药的高浓度PD-1单抗皮下注射制剂。本研究通过对稳定剂(第一轮制剂开发)、缓冲体系(第二轮制剂开发)、表面活性剂含量(第三轮制剂开发)和稳定性进行了研究，筛选出黏度低且稳定性良好的高浓度制剂处方。制剂处方pH5.5～6.5，PD-1单抗的浓度为160～200mg/mL，组成为10～30mmoFL组氨酸和盐酸组氨酸、120～180mmol/L盐酸精氨酸和0.02～0.08％聚山梨酯80。研究结果表明新开发的皮下给药的高浓度制剂处方与原有的低浓度静脉给药制剂处方相比较，质量和稳定性具有高度可比性，同时具有良好的可生产性和开发前景。此外，开展了在食蟹猴体内4mg/kg单次给药剂量的药代动力学研究，结果表明新开发的PD-1单抗高浓度制剂处方以皮下注射给药方式具有较高的生物利用度，可达到95.9％。临床前体内药效试验结果表明，PD-1单抗通过皮下注射给药方式在小鼠动物模型中表现出显著的抑瘤作用，在0.3mg/kg的剂量水平下，PD-1单抗皮下注射给药与静脉注射给药的抑瘤体积作用相当，TGITV分别为56.3％和63.3％未见显著差异，皮下注射在0.3～3mg/kg给药剂量条件下TGITV为分别56.3％、60.8％和67.4％未显示出明显的剂量依赖性，均体现出明显抑瘤体积作用;在0.3mg/kg的剂量水平下，PD-1单抗皮下注射给药与静脉注射给药的抑瘤重量作用相当，TGITW分别为53.7％和63.0％未见显著差异，皮下给药在0.3mg/kg、1mg/kg和3mg/kg剂量下的TGITW为53.7％、53.4％和61.1％，均体现出明显抑瘤重量作用。此外，动物对PD-1单抗皮下注射的耐受性良好。皮下给药和静脉输注两种给药方式的药代动力学和药效研究具有高度的可比性。在本研究的基础上，PD-1单抗皮下注射液已获得国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)批准开展临床试验，这些研究数据可支持PD-1单抗高浓度皮下制剂的临床开发和评价。
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