摘要
截至2021年，全球糖尿病患者数量已达到5.37亿。目前普遍采用皮下注射胰岛素的方法对1型及其他重症糖尿病进行治疗，但其存在血糖控制不稳定且需要频繁注射等问题。葡萄糖响应胰岛素递送系统可根据血糖浓度自动调节胰岛素的释放量，较长时间地维持患者的血糖稳定，进而降低胰岛素的给药频率。苯硼酸基团具有独特的葡萄糖响应性，基于苯硼酸及其衍生物的葡萄糖响应水凝胶和微针受到了广泛关注。苯硼酸基水凝胶可对葡萄糖浓度变化作出不同程度的溶胀、收缩或解体响应，从而控制胰岛素的释放。苯硼酸基葡萄糖响应微针则进一步地将葡萄糖响应和透皮给药技术结合到一起，可根据葡萄糖浓度微创地递送胰岛素。因此，研究苯硼酸基葡萄糖响应水凝胶及微针对糖尿病的治疗具有重要的理论意义和应用价值。 本文制备了苯硼酸基葡萄糖响应水凝胶和苯硼酸基葡萄糖响应微针，对其葡萄糖响应性能进行了研究，对其葡萄糖响应性胰岛素释放行为进行了考察，探讨了可能的机理。主要工作如下: (1)在壳寡糖(COS)上修饰3-氟-4-羧基苯硼酸(FCPBA)合成了苯硼酸基改性壳寡糖(COS-PBA)，然后将其与瓜尔豆胶(GG)混合，制备了苯硼酸基改性壳寡糖/瓜尔豆胶基(COS-PBA/GG)水凝胶。通过茜素红荧光法研究了水凝胶形成及葡萄糖响应的可能机理。通过流变研究发现水凝胶的交联密度随着COS-PBA与GG的质量比和pH的提高而增大。所得水凝胶具有良好的可注射性和糖敏解体性。通过体外胰岛素释放测试发现所得水凝胶具有葡萄糖响应胰岛素递送性能。通过圆二色谱表征发现从水凝胶中释放的胰岛素没有变性。 (2)在聚赖氨酸(PLL)上修饰FCPBA合成了苯硼酸基改性聚赖氨酸(PLL-PBA)，然后将其与GG混合，制备了苯硼酸基改性聚赖氨酸/瓜尔豆胶基(PLL-PBA/GG)水凝胶。通过流变研究发现水凝胶的交联密度随PLL-PBA与GG的质量比的提高而增大，随葡萄糖浓度的提高而减小。所得水凝胶具有糖敏解体性。通过体外胰岛素释放测试发现所得水凝胶可根据葡萄糖浓度调节胰岛素的释放量。以所得水凝胶为原料制备了PLL-PBA/GG微针。通过扫描电镜和激光共聚焦显微镜表征发现微针有良好的形貌且胰岛素均匀地在微针中分布。通过压缩力学测试发现微针在针体压缩一半高度处的强度达到0.18N/needle。通过体外胰岛素释放测试发现微针具有葡萄糖响应胰岛素释放性能。通过圆二色谱表征发现从微针中释放的胰岛素没有变性。通过动物实验研究发现微针可在3h内将1型糖尿病大鼠的血糖降至正常水平，并将其维持在正常范围内至少5h，期间无低血糖症发生。 (3)在聚乙烯亚胺(PEI)上修饰FCPBA合成了苯硼酸基改性聚乙烯亚胺(PEI-PBA)，然后将其与聚乙烯醇(PVA)混合，制备了苯硼酸基改性聚乙烯亚胺/聚乙烯醇基(PEI-PBA/PVA)水凝胶。通过流变研究发现水凝胶的交联密度随FCPBA接枝率的提高而增大、随PEI-PBA与PVA的质量比的提高而先增大后减小，随葡萄糖浓度的增加而减小。所得水凝胶具有糖敏溶胀性。通过体外胰岛素释放测试发现所得水凝胶可根据葡萄糖浓度控制胰岛素释放。以所得水凝胶为原料制备了PEI-PBA/PVA微针。通过扫描电镜和激光共聚焦显微镜表征发现微针有良好的形貌且胰岛素均匀地在微针中分布。通过X射线衍射表征发现微针有结晶性。通过压缩力学测试发现微针在针体压缩一半高度处的强度达到0.20N/needle以上。通过体外胰岛素释放测试发现微针的胰岛素释放有良好的葡萄糖浓度相关性。通过圆二色谱表征发现从微针中释放的胰岛素没有变性。所得微针在高浓度的葡萄糖溶液中长时间浸泡也能保持完整性。
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