摘要
研究目的: 系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus，SLE)是一种涉及多脏器、多系统损害的全身性自身免疫疾病，好发于育龄期女性。与健康的孕妇相比，SLE患者在孕期发生早产，先兆子痫和胎儿流失的发生率较高，妊娠后期和产后哺乳期常出现病情加重可能与体内的雌激素及泌乳素水平有关。由于SLE患者在孕期及产后通常会发生疾病活动，且母体和胎儿的多种疾病与SLE密切相关，因此SLE患者妊娠期间的病情活动监测和药物治疗至关重要。本研究旨在评价系统性红斑狼疮患者妊娠不良结局(APO)的危险因素，寻找改善不良结局的治疗方案。 研究方法: 收集2018年11月至2021年9月就诊于齐鲁医院风湿科门诊的育龄期系统性红斑狼疮女性患者，并使用1997年ACR系统性红斑狼疮诊断标准，所有入组患者均给予糖皮质激素、羟氯喹等SLE基础用药，根据病情变化适当给予他克莫司、环孢素等免疫抑制剂及阿司匹林、低分子肝素等抗血小板抗凝治疗。在基线记录患者的病程(月)、年龄、身高(米)、体重(千克)、既往不良妊娠史、血常规、肝肾功能、免疫球蛋白及补体水平、抗磷脂抗体水平、系统性红斑狼疮疾病活动度评分(SLEDAI)等，自孕前3个月开始随访，孕期每4周门诊随访一次至产后，记录相应时间点患者的SLEDAI、磷脂抗体水平、药物及剂量、胎儿超声等，分析SLE患者不良妊娠(APO)的危险因素，找出能改善预后及妊娠结局的治疗方案。 结果: 1.115名患者完成从孕前至分娩后45天的随访。所有患者中，20人既往有过不良妊娠史，其中7人发生过晚期胎儿丢失，lO人发生过早期胎儿丢失。3人发生过生化妊娠及早期胎儿丢失。115名患者基线平均SLEDAI为1.60±1.23，所有患者在孕前均使用糖皮质激素+羟氯喹治疗，泼尼松平均剂量为5.78±3.15mg/d，有15人(13.O％)合并使用低剂量阿司匹林50mg/d，所有患者均未在孕前使用低分子肝素。 2.本研究结束时，115名患者中足月产49人(42.6％)，早产51人(44.3％)，胚胎丢失15人(13.1％)。早产的51人中有27人(23.5％)为34-37周早产，24人(20.9％)为小于34周早产;胚胎丢失的15人中有3人为早期胎儿丢失，8人为孕10-20周晚期胎儿丢失，4人为孕20-28周流产。115人中有66人(57.4％)被归纳为异常妊娠结局(APO)，最常见的APO表现为早产51人(44.3％)，新生儿低出生体重21人(18.3％)，流产7人(6.1％)。 3.孕期有39人(33.9％)出现轻度SLE病情活动，76人(63.1％)SLE病情基本平稳。基线抗dsDNA抗体阳性有11人(9.6％)，而孕期抗dsDNA抗体阳性有35人(30.4％);基线低补体C3有19人(16.5％)，低补体C4有3人(2.6％)，而孕期有65人(56.5％)出现过低补体C3，有9人(7.8％)孕出现过低补体C4。孕期SLE病情活动最常见的表现是低补体血症(65人，56.5％)、抗dsDNA抗体阳性(35人，30.4％)及蛋白尿(20人，17.4％)。妊娠是导致SLE抗体及补体水平变化的一个重要诱因。孕前SLEDAI≤2者，在孕期出现SLE活动的几率要低于孕前SLEDAI＞2者。 4.基线合并aPL阳性的12人，在孕期aPL持续为阳性;孕前aPL阴性的103人，有17人在孕期进展为阳性。孕期aPL抗体阳性的29名患者中。抗β2-糖蛋白1抗体(β2GP1)阳性有17人，抗心磷脂抗体(ACA)阳性有4人，狼疮抗凝物(LA)阳性有21人。既往妊娠史均异常者，在孕期合并aPL阳性的概率更高。 5.非APO组患者计划怀孕的比例高于APO组。非APO组与APO组在基线都处于低疾病活动度，在孕期APO组的SLEDAI水平整体要高于非APO组。而非APO组在孕期使用阿司匹林和低分子肝素的比例更高。。。Logistics回归分析发现，计划怀孕及首次发现超声异常时间的孕周数为患者APO的独立保护因素，提示按计划怀孕及越早发现超声不良事件的患者通常更容易避免APO。 6.孕期共有29人(25.2％)使用Pred+HCQ二联方案，有38人(33.O％)使用Pred+HCQ+AsP/LMWH三联方案，有48人(41.7％)使用Pred+HCQ+ASP+LMWH四联方案。与二联组相比，三联组及四联组发生APO的概率显著降低。足月产组的泼尼松平均剂量为7.22±2.93mg/d，早产组为6.91±3.00mg/d，胚胎丢失组为4.20±4.63mg/d三组治疗方案有差异，足月产组使用更大剂量的泼尼松及更强抗凝力度的联合方案。 结论: 本研究纳入的系统性红斑狼疮患者多在病情控制良好的情况下进行备孕，大多患者孕期母体病情稳定，无严重脏器受累。孕前SLEDAI≤2者更少出现复发。母体SLE病情活动会导致一系列的胎儿超声不良事件(AE)。既往妊娠史均异常者，在孕期新出现aPL阳性的概率更高。 SLE患者合并/不合并aPL抗体阳性与超声不良事件及妊娠结局无明显相关性。对于合并APS及多次不良妊娠史的患者，自孕前开始给予小剂量阿司匹林可以减少APO及胚胎丢失。发生产科超声不良事件时给予治疗剂量的阿司匹林同时联合低分子肝素，可以及时有效地改善胎盘功能和胎儿血供。 患者孕期规律复查SLE相关指标，定期产科检查，及早现SLE病情活动及超声异常后及时调整为有效的治疗则可以避免APO的发生，取得良好妊娠结局。对于孕期SLE活动的患者，泼尼松、羟氯喹和他克莫司都是可以安全使用的药物。
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