摘要
背景 原发性干燥综合征（PrimarySj?gren''sSyndrome，pSS）是一类常见的累及全身多系统的慢性自身免疫性疾病，其特征是外分泌腺体淋巴细胞的高度浸润和血液中存在Ro/SSA和La/SSB抗体，最常见的临床表现是口干、眼干，好发于中年妇女。男女比例为1：9，总体患病率是大概是0.3-2每千人。pSS的临床表现分为腺体受累和腺体外受累，单纯腺体受累的患者一般预后良好，然而腺外受累的pSS患者死亡率大大增加，常见的腺体外受累包括肺，肾，血液，皮肤，胃肠，心脏，和内分泌系统。有研究表明pSS肾损害的发生率为0．3％～27％，但一项单中心回顾性分析报道pSS肾损害发生率高达33．5％。目前pSS相关性肾损害的发病机制仍不十分清楚，因此深入研究其发病机制，寻找到可能的通路及生物标志物，并进一步探讨促进疾病进展的潜在分子机制，是目前急需解决的临床问题。 目的 1、原发性干燥综合征患者及肾脏累及患者的临床表现及血清学特点。 2、寻找pSS患者和pSS肾脏累及患者的差异表达基因，（DifferentiallyExpressedGenes，DEGs），寻找到可能的生物标志物。 方法 1、本研究收集了449例于2018-2020年就诊于温州医科大学附属第一医院风湿免疫科门诊疑似原发性干燥综合征患者的信息，包括①基本情况：姓名、性别、年龄、病历号或门诊号、门诊就诊日期或住院日期；②临床表现：咳嗽咳痰、胸闷气促、关节痛、皮疹、发热、口干、眼干、血尿、蛋白尿；③有口干、眼干的患者还分别完成了角膜染色（≥4vanBijsterveld计分法）、Schirmer’s试验（阳性为≤5mm/5min）；④辅助检查：血常规、ESR、CRP、肝肾功能，免疫球蛋白(Ig)、抗核抗体(ANA)、抗SSA抗体，抗SSB抗体、补体（C3、C4）、24h尿蛋白、胸部CT、心脏超声。其中根据2012ACR或2016ACR/EULARpSS分类诊断标准诊断pSS的患者有214例，并进行ESSDAI评分，针对有肾脏累及的41例患者及无肾脏累及的173例pSS患者进行临床特点的比较。 2、再将pSS患者及pSS肾脏累及患者的唇腺组织，进行了RNA转录组测序，从而获得了上述两组患者差异表达基因，并进行KEGG通路分析，再通过不同的计算方法找出排名前10的差异表达基因，进行HUB基因的筛选，进而阐述pSS肾脏累及患者的唇腺基因表达特征。 结果 1、41例pSS肾脏累及患者的平均年龄（52.49±12.89）与173例单纯pSS（51.11±12.19）患者的平均年龄相近。pSS患者及pSS肾脏累及患者在肾脏相关性临床表现及血清学特点有差异。 2、其中41例患者中有5例患者进行了肾脏活检，其中1例表现为肾小管间质性肾炎。 3、通过PCA主成分分析，pSS患者与pSS肾脏累及患者唇腺组织基因表达有区别。pSS肾脏累及患者与pSS相比，通过RNA转录组测序共找出917个上调差异基因，再通过STRING蛋白互作网络找出显著差异的229个差异基因。 4、再对上述229个差异表达基因进行KEGG通路分析，共富集到14条通路，其中最重要的是细胞因子及趋化因子介导的信号通路。 5、最后通过Cytoscape中的cytoHubba函数进行HUB基因筛选，最终IL-6、ISG-15、RPS27A、IFNG在不同标准HUB基因筛查中均明显富集，其中IL-6、ISG-15评分较高。 结论 1、pSS肾脏累及患者主要表现为抗SSA抗体阳性，补体C3降低，唇腺组织淋巴细胞浸润，贫血，及白蛋白降低，主要表现为肾小管受累。 2、pSS患者及pSS肾脏累及患者在唇腺组织的基因表达方面有显著差异（plt;0.05），突出表现为细胞因子通路及趋化因子通路上的富集，IL-6、ISG-15、RPS27A、IFNG富集明显，且IL-6及ISG15为重要细胞因子。
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