摘要
研究背景和目的 发热伴血小板减少综合征（SFTS）是2010年由我国首次发现并报道的一种新发自然疫源性疾病，近10年来陆续在韩国、日本等东亚国家和中国台湾地区报道，2017年WHO将SFTS列入需优先考虑研究的新发传染病。该疾病主要表现为发热、血小板减少和（或）白细胞下降，消化道和中枢神经系统等症状，死亡率在6%~30%不等。发热伴血小板减少综合征病毒（SFTSV，又称新型布尼亚病毒）是其致病微生物，属于布尼亚病毒目（Bunyavirales）白纤病毒科（Phenuiviridae）班阳病毒属，SFTSV感染人类后可导致多器官累及，是一种泛嗜性病毒。 据报道，约33%的SFTS患者需要入住ICU，尽管目前有报道使用糖皮质激素、利巴韦林、血浆置换等方式用于危重症SFTS患者的治疗，但仍缺乏充足循证医学证据证实其疗效。然而，SFTSV感染后诱导的免疫抑制，如初始IL-10升高，CD3+T和CD4+T细胞的减少，使得危重症SFTS患者的病情更加复杂，常并发细菌或真菌感染。在重症流感和重症COVID-19患者中，并发侵袭性肺曲霉病均可导致疾病死亡率增加。近年来有报道危重症SFTS的并发症中，侵袭性肺曲霉病（IPA）的发生率也在增加。 曲霉属于机会性致病菌，对正常人群往往并不致病，但在中性粒细胞减少、血液恶性肿瘤、移植、流感、长期使用皮质类固醇治疗等免疫低下的患者中易发生。由于重症SFTS患者往往免疫功能低下、激素治疗和各种侵入性操作等有关因素，常增加侵袭性真菌感染的风险，且患者的临床表现、影像学缺乏特异性，同时常在实际临床工作中不易取得病原学证据而延误治疗，感染SFTSV的患者平均死亡率为6%-30%，SFTS患者并发IPA后会患者的死亡率高达42%-64%。 因此，研究重症发热伴血小板减少综合征并发侵袭性肺曲霉病的临床特征及其危险因素，建立Nomogram预测模型，旨在为早期识别、诊断重症发热伴血小板减少综合征并发侵袭性肺曲霉菌病提供科学依据，为早期诊断和早期精准抗真菌治疗提供参考，从而降低危重症SFTS患者的病死率。 研究方法 研究纳入2011年1月至2021年12月温州医科大学附属舟山医院感染性疾病科145例经实时RT-PCR检测新型布尼亚病毒核酸（SFTSVRNA）阳性的SFTS患者，收集所有SFTS患者中82例重症患者的临床资料，根据是否并发侵袭性肺曲霉病将患者分为非IPA组（62例）和IPA组（20例），采用回顾性病例对照研究方法，收集所有患者病史资料、临床表现、实验室资料、影像学检查、活检组织病理，使用SPSS25.0进行数据的统计分析，运用多因素Logistic回归分析，计算优势比（OddsRatio,OR）、95%置信区间（95%ConfidenceInterval,95%CI），以研究重症SFTS患者并发侵袭性肺曲霉病（IPA）的临床特征及危险因素，应用受试者工作特征（ReceiverOperatorCharacteristic,ROC）曲线分析临床及实验室指标对重症SFTS患者并发IPA的预测价值，最后从Logistic回归模型中得到独立的风险因子后通过R程序中的rms包进行Nomogram可视化输出。 研究结果 1.在2011年1月至2021年12月的145例SFTS患者中，SFTS流行高峰在5-7月。2015年报告SFTS病例数最高，为29例，2016年共有18例SFTS患者，死亡病例最高，为7例（38.9%）。在所有SFTS患者中患病女性多于男性。145例SFTS患者平均年龄为66.6±11.1岁，其中重症SFTS患者平均年龄为66.5±11.3岁，IPA组平均年龄是66.9±10.6岁。重症SFTS患者82例，普通型63例。重症SFTS男性患者多于女性，其中女性40例（48.8%），男性42例（51.2%）。82例重症SFTS患者中并发IPA有20例，非IPA组共62例（75.6%）。IPA组中男性12例（60%）多于女性8例（40%）。在IPA组中，确诊患者4例，均经支气管镜下组织活检确诊，其中2例患者痰培养阳性，临床诊断患者16例，经曲霉特征性影像学改变及血清GM试验检测阳性诊断。 2.IPA组和非IPA组临床症状比较发现，气促、胸闷、畏寒、咳痰、乏力、纳差、头痛、腹泻、出血临床症状有统计学意义（Plt;0.05）。两组患者均可表现为发热、咯血、咳嗽、恶心、呕吐、腹痛、胸痛、肌肉酸痛、乏力、睡眠障碍、意识改变、淋巴结肿大的症状，差异无统计学意义（Pgt;0.05）。两组在治疗过程中入住ICU、人工肝治疗、激素应用（连续超过5天）、两肺感染有统计学意义（Plt;0.05），而抗病毒治疗、丙种球蛋白、抗生素治疗差异无统计学意义（Pgt;0.05）。 82例重症SFTS患者中共有27例患者转至ICU治疗，其中20例IPA组中有13例患者（65.0%）入住ICU，62例非IPA组有14例患者（22.6%）入住ICU。IPA组9例患者（45.0%）行人工肝治疗，非IPA组有10例患者（16.1%）行人工肝治疗。IPA组16例患者（80.0%）住院过程中应用激素（连续超过5天），非IPA组有4例患者（6.5%）住院过程中应用激素。IPA组12例患者（60.0%）CT影像提示两肺感染，而非IPA组有8例患者（12.9%）CT影像提示两肺感染。 3.两组资料实验室数据对比：IPA组病程中血钙最低值较非IPA组低[1.39±0.55vs.1.93±0.28,Plt;0.001]，IPA组病程中LDH最高值高于非IPA组，[1130.50（830.00,1735.75）vs.867.50（560.25,1357.50）,P=0.015]。IPA组病程中CKMB值最高值较高[64.89±32.74vs.34.40±14.02,Plt;0.001]，IPA组APTT时间均长于非IPA组[66.88±19.89vs.42.28±7.74,Plt;0.001]，IPA组FIB最低值低于非IPA组[1.49±0.42vs.2.13±0.53,Plt;0.001]，差异有统计学意义。但其它检查项目如白细胞、中性粒细胞绝对值、淋巴细胞绝对值、血红蛋白、血小板、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血钾、血钠、血钙、肌酐、CK、白蛋白、血糖、CRP、PT在病程中两组对比均无统计学意义（Pgt;0.05）。 4.重症SFTS患者并发IPA单因素分析结果表明，有无入住ICU、有无人工肝治疗、是否应用激素、两肺感染、气促、胸闷、畏寒、咳痰、头痛、乏力、纳差，腹泻、出血、血钙最低值、LDH最高值、APTT、CKMB最高值、FIB最低值均对重症SFTS患者IPA发生有一定影响（Plt;0.05），将上述住院期间并发IPA相关差异有统计学意义的因素作为自变量，IPA作为因变量，进行二元Logistic回归分析，方法选择forward：LR，结果显示：纳差、畏寒、是否应用激素、入住ICU、两肺感染是重症SFTS患者并发IPA的独立危险因素（Plt;0.05）。 5.将所有单因素分析有统计学意义指标代入ROC曲线分析，结果发现胸闷、纳差、腹泻、有无入住ICU、是否应用激素、LDH最高值对重症SFTS患者并发IPA有预测价值（Plt;0.05），曲线下面积分别为0.702（95%CI：0.555～0.848）、0.757（95%CI：0.650～0.864）、0.685（95%CI：0.539～0.832）、0.712（95%CI：0.575～0.849）、0.763（95%CI：0.642～0.884）、0.680（95%CI：0.558～0.802）。 6.基于多因素Logistic回归模型中独立危险因子（是否应用激素、入住ICU、两肺感染），建立了基于临床指征并发IPA感染的Nomogram预测模型，研究对重症SFTS患者并发IPA的风险预测。 7.重症SFTS并发侵袭性肺曲霉病患者住院期间胸部CT图像的相对特异性表现多为片状、斑片状密度增高影、新月征、结节状阴影。IPA组有6例患者（30%）有晕轮征，差异有统计学意义（Plt;0.05）。支气管镜下活检组织病理PAS染色可见由呈Ｙ形分叉的粗细均匀菌丝及孢子引起的特征性的侵袭性肺曲霉病改变。 结论 1.重症SFTS患者并发IPA组较非IPA组在病程中更容易出现的气促、胸闷、畏寒、咳痰、乏力、纳差、头痛、腹泻、出血等临床症状。 2.纳差、畏寒、是否应用激素、入住ICU、两肺感染是重症SFTS患者合并IPA的独立危险因素，且有一定预测价值。根据是否应用激素、入住ICU、两肺感染独立危险因素，建立了基于临床指征的重症SFTS患者并发IPA感染的Nomogram预测模型，研究临床指标对SFTS患者并发IPA的风险预测。 3.曲霉最常侵犯支气管和肺，IPA的胸部CT影像有一定的特点，IPA组影像学可见晕轮征，差异有统计学差异。支气管镜下活检组织病理PAS染色可见由呈Ｙ形分叉的粗细均匀菌丝及孢子引起的特征性的侵袭性肺曲霉病改变。 4.对抗感染治疗无效的持续高热，且有特征性肺部感染影像学表现，需警惕SFTS并发IPA的发生，多次送检血清或支气管肺泡灌洗液的GM试验和G试验检测，行胸部CT检查，可早期诊断SFTS并发IPA，及时给予抗真菌药物。
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