摘要
目的： 调查山西省某三级甲等医院高血压用药处方情况，分析不同高血压等级、不同年龄段以及伴随不同合并症的高血压患者药物联用及疾病控制情况，考察用药合理性以及钙离子拮抗剂的用药地位。通过研究基因多态性与硝苯地平控释片人体内药代动力学的相关性，探讨影响本地区硝苯地平控释片代谢的主要基因，为硝苯地平控释片临床用药个体化提供理论依据，提升合理用药水平。 方法： 一、山西省某三级甲等医院高血压用药处方分析 1.病人的筛选：回顾性收集医院2017年至2019年高血压患者的电子病历。纳入标准：①以“高血压”为主要诊断并住院的患者；②年龄在18岁及以上的患者。排除标准：①急诊收治的患者；②在治疗过程中死亡的患者；③未服用五大一线降压药物中任意一类的患者，包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、钙离子通道阻滞剂（CCB）、β受体阻滞剂（β-RB）、利尿剂；④属于恶性高血压、急性高血压、危重症高血压、亚急性高血压、特发性高血压中任意一类的患者；⑤临床资料缺失的患者。该研究经伦理委员会批准（伦理批件号：（2020）YX第（170）号），免除知情同意。 2.数据收集：通过住院病历查询系统收集患者的基本人口学信息资料、降压药物、生化指标、合并症情况四部分数据。根据《中国高血压防治指南（2018年修订版）》，确定不同年龄及伴随不同合并症患者的降压目标值。共纳入11种合并症包括糖尿病、高脂血症、高尿酸血症、高同型半胱氨酸血症、外周动脉粥样硬化、心力衰竭、冠心病、肾病、肝脏相关疾病、肥胖症、睡眠呼吸暂停低通气综合征。按年龄分为三组：18-65岁、66-79岁、≥80岁；按高血压等级分为三组：Ⅰ级（收缩压140-159mmHg；舒张压90-99mmHg），Ⅱ级（收缩压160-179mmHg；舒张压100-109mmhg）和Ⅲ级（收缩压≥180mmhg；舒张压≥110mmHg）。 3.统计分析：应用SPSS16.0软件进行统计分析。连续变量以均值±标准差来表示，应用方差检验分析，当方差齐性时应用Bonferroni检验，当方差不齐时应用DunnettT3检验和韦尔奇检验。分类变量以百分比来表示，应用卡方检验。应用多因素logistic回归分析影响降压达标的因素。Plt;0.05认为差异有统计学意义。 二、基因多态性对山西地区健康志愿者硝苯地平控释片药代动力学的影响 1.志愿者来源：参加过2019年9月《评估受试制剂硝苯地平控释片与参比制剂硝苯地平控释片（拜新同?）作用于健康成年受试者在空腹/餐后状态下的单中心、开放、随机、单剂量、两周期、两序列、交叉生物等效性研究》的志愿者。该研究经伦理委员会批准（伦理批件号：（2020）YX第（104）号），所有志愿者均签署知情同意书。 2.药代动力学及安全性数据来源：来源于《评估受试制剂硝苯地平控释片与参比制剂硝苯地平控释片（拜新同?）作用于健康成年受试者在空腹/餐后状态下的单中心、开放、随机、单剂量、两周期、两序列、交叉生物等效性研究》中空腹状态下口服参比制剂硝苯地平控释片（拜新同?）志愿者的药代动力学数据及与硝苯地平控释片摄入存在肯定、很可能或可能有关的不良事件（AdverseEvent，AE)数据。肯定、很可能或可能有关的AE视为硝苯地平控释片的药物不良反应（AdverseDrugReaction，ADR)。 3.基因分型：查询文献筛选需要纳入检测的基因；在SequenomMassARRAYiPLEX（Sequenom，USA）平台使用基质辅助激光解吸电离飞行时间法（MALDI-TOF）进行基因分型，应用TYPER4.0软件输出基因分型结果；对于以上方法没有覆盖的基因位点，采用一代(Sanger)测序系统进行基因分型。 4.统计分析：应用SPSS16.0软件进行统计分析。对突变位点进行Hardy-Weinbergequilibrium检验。连续变量以均值±标准差来表示，应用方差分析，当方差齐性时应用Bonferroni检验，当方差不齐时应用DunnettT3检验和韦尔奇检验。分类变量以百分比来表示，应用卡方检验。在单因素分析中存在显著差异的因素均被纳入多元线性回归进一步分析。Plt;0.05认为差异有统计学意义。 结果： 一、山西省某三级甲等医院高血压用药处方分析 1.疾病控制率分析：高血压的控制率为60.79%，单药、双联、三联、四联治疗的控制率分别为70.08%、59.97%、56.27%、45.23%（Plt;0.001），对疾病的控制率，服用单药高于联合用药。 2.处方率分析：本研究共纳入1734例高血压患者，Ⅰ级高血压的病例数为71例（4.09%），Ⅱ级高血压的病例数为410例（23.64%），Ⅲ级高血压的病例数为1253例（72.26%）。18-65岁的病例数为1046例（60.32%），66-79岁的病例数为480例（27.68%），≥80岁的病例数为208例（12.00%）。随着高血压等级的升高，单药处方率下降（67.61%、49.51%、22.28%），联合用药处方率上升（32.39%、50.49%、77.72%），这一现象在不同年龄组间没有显著差异。不论以高血压级别还是年龄段分类，单药治疗中最常用的药物是CCB；二联中使用最多的是CCB联合β-RB。 3.生化指标分析：Ⅲ级高血压患者的肌酐和尿酸高于Ⅰ级、Ⅱ级（Plt;0.001）。≤79岁组患者的肌酐低于≥80岁组（Plt;0.01），18-65岁组患者的胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和尿酸高于≥66岁组（Plt;0.001）。 4.合并症的用药分析：不同年龄组间伴随的合并症类型差异有统计学意义（P≤0.001），不同合并症情况下高血压药物处方差异有统计学意义（P≤0.001），而这一分布差异在不同高血压级别间不显著。糖尿病患者常使用CCB（32.76%），ARB（26.11%）；心衰患者常使用利尿剂（30.98%），β-RB（23.61%）。冠心病患者常使用CCB（20.92%），ARB（25.44%）；肾病患者常使用CCB（32.63%），ARB（20.92%）；肝病患者常使用CCB（35.16%），利尿剂（26.95%）。 5.降压效果的影响因素分析：性别、年龄、CCB和β-RB的使用情况，以及合并症中糖尿病和心力衰竭会影响降压效果。男性的达标概率是女性的0.640倍（P=0.004），年龄≥66岁患者的达标概率是lt;66岁患者的1.626倍（P=0.001）。与患有糖尿病和心力衰竭的患者相比，未患有糖尿病和心力衰竭的患者更有容易达目标血压值（OR=0.108，Plt;0.001；OR=0.199，Plt;0.001），未接受CCB、β-RB治疗的患者明显更容易达目标血压值（OR=0.742，P=0.037；OR=0.768，P=0.032）。 二、基因多态性对山西地区健康志愿者硝苯地平控释片药代动力学的影响 1.志愿者信息：《评估受试制剂硝苯地平控释片与参比制剂硝苯地平控释片（拜新同?）作用于健康成年受试者在空腹/餐后状态下的单中心、开放、随机、单剂量、两周期、两序列、交叉生物等效性研究》共纳入44例志愿者，其中33例（女，14例；男，19例）签署了知情同意书，参与硝苯地平基因多态性研究。 2.药代动力学及安全性数据：共获取33名健康志愿者的药代动力学参数和AE数据。药代动力学参数包括血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-t）、峰浓度（Cmax）、表观清除率（Cl/F）、表观分布容积(Vd/f）和半衰期（t1/2）等数据。常见不良反应包括神经系统疾病（27.3%），心脏系统疾病（15.2%），呼吸系统疾病（9.1%）；其他不良反应如恶心、低血压、红细胞增多症分别占3.0%。 3.基因多态性对硝苯地平控释片药代动力学的影响： （1）影响代谢的基因：细胞色素P4503A4酶CYP3A4rs2242480C/C个体Cmax/DW低于C/T和T/T个体（40.61±9.73vs54.69±21.12kg*ng/mL*mg，P=0.049；40.61±9.73vs78.37kg*ng/mL*mg，P=0.02），C/C个体Vd/F高于T/T个体（10.36±2.77vs4.98L/kg，P=0.039）。多药耐药基因ABCB1rs1045642A/A个体的Tmax低于G/G个体（10.61±7.82vs20.60±8.83h，P=0.04）。 （2）影响药效的基因：电压依赖性L型钙通道α1D亚单位基因CACNA1Drs312481G/G个体的Vd/F和t1/2均低于A/G个体（8.40±3.33vs12.99±5.67L/kg，P=0.002；6.39±1.45vs8.60±3.23h，P=0.002）；电压依赖性L型钙通道α1C亚单位基因CACNA1Crs2238032T/G个体的Cmax/DW和t1/2均低于T/T个体（39.53±7.64vs53.71±21.04kg*ng/mL*mg，P=0.027；6.71±2.41vs6.97±1.95h，P=0.049）；血管紧张素转换酶基因ACErs4646994，I/I个体的Cmax/DW高于D/D个体（59.87±21.23vs34.93±10.80kg*ng/mL*mg，P=0.047），AUC0-t/DW和AUC0-∞/DW也显著高于D/D个体（1410.00±530.75vs730.30±234.92kg*ng*h/mL*mg，P=0.041；1445.60±530.29vs742.96±235.72kg*ng*h/mL*mg，P=0.037），Cl/F低于D/D个体（770.60±238.96vs1456.30±5277.07mL/h*kg，P=0.037）。I/I组的Tmax（19.75±8.35vs12.72±8.48h，P=0.031）和Cmax/DW（59.87±21.23vs42.63±11.84kg*ng/mL*mg，P=0.034）高于D/I组；尿素转运体A基因SLC14A2rs3745009T/T个体分别与C/C和C/T相比有较高的Cmax/DW（68.18±18.46vs50.00±20.20kg*ng/mL*mg，P=0.034；68.18±18.46vs40.95±10.55kg*ng/mL*mg，P=0.025），较高的AUC0-t/DW（1665.20±569.96vs1231.10±530.71kg*ng*h/mL*mg，P=0.04；1665.20±569.96vs894.57±288.80kg*ng*h/mL*mg，P=0.016），较高的AUC0-∞/DW（1727.00±579.44vs1265.20±523.35kg*ng*h/mL*mg，P=0.049；1727.00±579.44vs909.64±292.68kg*ng*h/mL*mg，P=0.014），较低的Cl/F（640.88±227.23vs896.91±294.74mL/h*kg，P=0.049；640.88vs1248.00mL/h*kg，P=0.014）和Vd/F（6.34±2.60vs9.23±3.55L/kg，P=0.006；6.34±2.60vs11.09±4.83L/kg，P=0.011）。 4.基因多态性对安全性的影响：女性不良反应的发生率高于男性（50%vs42.1%）。ADRB2rs1042713不同基因型不良反应发生率具有统计学差异（G/G12.5%、A/G61.11%、A/A42.8%；P=0.038）。CYP3A5rs776746与头痛、头晕的发生具有相关性（A/A50%、A/G14.3%和G/G50%；P=0.002）。 结论： 1.山西省某三级甲等医院高血压治疗处方中，单一药物对高血压的控制率高于联合用药，抗高血压药物联用方式主要受高血压等级的影响，在不同种类的降压药物中，钙离子通道阻滞剂应用最多。 2.影响硝苯地平控释片代谢的主要基因有CYP3A4、ABCB1、ACE、SLC14A2。CYP3A4rs2242480位点突变可以增加硝苯地平控释片Cmax；ABCB1rs1045642位点突变可以降低硝苯地平控释片Tmax；ACErs4646994位点突变可以增加硝苯地平控释片Cmax、AUC0-t，降低Cl/F；SLC14A2rs3745009位点纯合突变可以增加硝苯地平控释片Cmax、AUC0-t，降低Cl/F。
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