摘要
目的： 男性型脱发（male-patternbaldness，MPB）,又称雄激素性脱发(AndrogeneticAlopecia，AGA)，是常见的男性脱发类型，大约80%的表型差异可以用遗传因素解释。目前的MPB遗传推断研究主要基于欧洲人群，东亚人群相关研究较少。本研究通过在中国人群中对欧洲人群MPB关联位点进行验证分析以及MPB全基因组关联分析，筛选中国人群MPB关联位点，进而建立性能较佳的MPB遗传推断模型。 方法： 本研究分为三个部分。首先，在312名中国汉族男性样本中，对486个与欧洲人群MPB相关SNP位点进行了关联验证并初步筛选位点，分别使用逐步回归和Lasso回归方法对初筛位点进行优化筛选，使用逻辑回归算法构建预测模型，通过十折交叉验证的方法评估，之后进一步比较了逻辑回归、k近邻分类器、随机森林、支持向量机四种常用分类器模型对MPB的预测准确性。然后，扩大待验证欧洲人群MPB相关SNP位点至593个，基于4种关联分析方案，在825名中国男性中进行关联验证，使用Lasso回归方法对关联出的位点进行优化筛选。使用逻辑回归算法构建多个预测模型，通过十折交叉验证的方法评估。最后，在825个中国人群男性样本中进行MPB表型的全基因组关联分析（genome-wideassociationstudy，GWAS），将新发现的MPB相关SNP位点与上述模型中的位点合并后建立MPB预测模型，通过十折交叉验证和独立验证集验证对模型性能进行评估。 结果： 第一部分研究中，有174个SNP位点与中国汉族男性的MPB显著相关（P＜0.05）。通过不同的筛选方法，分别得到了22个SNP和25个SNP的位点集合。基于上述位点集合建立了22-SNP和25-SNP两种逻辑回归预测模型。以AUC来衡量，两种模型对MPB预测的准确性分别为0.85和0.84；经十折交叉验证后预测准确性分别下降至0.81和0.77。当加入年龄作为预测因子后，两种模型的AUC均达到最大值0.89。从运行结果来看，逻辑回归预测模型较本研究中的其他分类器模型具有明显优势。第二部分研究中，有215个SNP位点与中国男性的MPB显著相关（P＜0.05）。Lasso回归后，4种关联分析分别得到了33个、25个、33个和20个SNP的位点集合。对4组位点取并集后，获得66个SNP的位点集合。通过不同的筛选方法，最终得到了54个SNP和34个SNP的位点集合。基于上述位点集合建立了66-SNP、54-SNP和34-SNP三种逻辑回归预测模型。以AUC来衡量，三种模型对MPB预测的准确性分别为0.79、0.78和0.77；经十折交叉验证后预测准确性分别下降至0.70、0.70和0.72。第三部分研究中，全基因组关联分析发现68个SNP位点与MPB显著相关（P＜1×10-6）。68个SNP所在基因区域包括2个已报道的MPB相关基因区域（EBF1和TCF12）以及7个新的关联基因区域（PTPRD、CA10、TLN2、ALPL、CDK2AP2、PITPNM1、PTPN1）。以新发掘的位点和前期积累的模型位点为位点集合，经过筛选后，获得了40个SNP的位点集合。基于上述位点集合构建了40-SNP逻辑回归预测模型。以AUC来衡量，模型对MPB预测的准确性为0.86；经十折交叉验证后预测准确性下降至0.82。在独立验证集中，模型的整体预测准确率为81.3%，敏感性和特异性分别为0.77和0.79。 结论： 总体而言，本研究在中国人群中发现了7个新的MPB关联基因区域，并通过对已知欧洲人群MPB位点进行验证筛选了一系列中国人群MPB相关位点，加深了对中国人群MPB遗传基础的理解。基于这些位点，探索适用算法并建立了性能较高的MPB遗传预测模型，其预测准确性达到临床期望的水平，为之后中国人群MPB表型遗传推断技术的应用奠定了基础。
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