摘要
背景：肝细胞癌（Hepatocellularcarcinoma,HCC）是恶性程度最高的肿瘤之一，也是全世界癌症相关性死亡的第四大原因。索拉非尼目前被公认为晚期肝癌的标准疗法。然而，获得性耐药大大限制了索拉非尼的临床疗效。因此，对相关风险因素的进一步探究是非常必要的。 方法：我们综合分析了78例肝切除术后接收索拉非尼治疗的肝癌患者的资料。通过免疫组化分析确认了肝癌临床标本中SCAP过表达与索拉非尼耐药存在相关性。使用体外过表达和敲低的方法来研究SCAP在调节索拉非尼耐药中的作用。通过增殖、凋亡和集落形成实验分析了肝癌细胞系中SCAP抑制的影响。用免疫印迹、免疫荧光、免疫沉淀实验评估SCAP对自噬的调节。使用裸鼠模型检测了SCAP抑制剂和索拉非尼的联用效果。 结果：在肝癌治疗中，高胆固醇血脂与索拉非尼耐药相关。索拉非尼耐药程度与胆固醇传感器SCAP表达以及随后的胆固醇沉积相关。SCAP在索拉非尼耐药的肝癌组织和肝癌细胞系中过表达，而SCAP抑制剂可以改善索拉非尼耐药肝癌细胞的敏感性。此外，我们发现SCAP介导的索拉非尼耐药与依赖AMPK活性的自噬减少有关。一项具有临床意义的发现是，SCAP特异性抑制剂石蒜碱可以逆转体内外索拉非尼获得性耐药。 结论：SCAP通过AMPK介导的自噬调节索拉非尼耐药。索拉非尼与SCAP靶向治疗的组合提供了一种新的个性化治疗，提高索拉非尼耐药的肝癌患者的敏感性。
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